Właściwości farmakodynamiczne
Simvastatin Genoptim 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01), powszechnie znanych jako statyny. Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania oraz potwierdzoną klinicznie skuteczność w redukcji poziomu cholesterolu i ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna w postaci doustnej jest podawana jako nieaktywny lakton, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Forma ta jest aktywnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny i kluczowy etap biosyntezy cholesterolu, który ogranicza szybkość tego procesu.²

Działanie symwastatyny na profil lipidowy obejmuje kilka mechanizmów:

• Obniżenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno przy podwyższonych, jak i prawidłowych wartościach wyjściowych
• Zmniejszenie stężenia VLDL-cholesterolu (VLDL-C)
• Indukcja receptorów LDL o wysokim powinowactwie
• Zmniejszenie wytwarzania i zwiększony katabolizm LDL-C
• Znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B

Dodatkowo symwastatyna powoduje umiarkowany wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz redukcję triglicerydów (TG) w osoczu. W efekcie stosunek cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C ulega korzystnemu obniżeniu.³

Skuteczność kliniczna – pacjenci z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat, z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego poziomu lipidów. Przez średnio 5 lat 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo.⁴

Charakterystyka wyjściowych poziomów cholesterolu LDL-C u pacjentów:

• 33% pacjentów (6 793) – poziom LDL-C poniżej 116 mg/dl
• 25% pacjentów (5 063) – poziom LDL-C między 116 mg/dl a 135 mg/dl
• 42% pacjentów (8 680) – poziom LDL-C powyżej 135 mg/dl⁵

Leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo wykazało istotne korzyści kliniczne:

• Zmniejszenie ryzyka śmierci z wszystkich przyczyn o 12,9% vs 14,7% (p = 0,0003), co stanowi absolutne zmniejszenie ryzyka o 1,8%
• Redukcja ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka o 1,2%)
• Obniżenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nie prowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Redukcja ryzyka rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszenie ryzyka udaru o 25% (p < 0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniu powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 6

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała o 21% (p = 0,0293) ryzyko rozwoju:

• Powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych
• Konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych
• Amputacji kończyn
• Występowania owrzodzeń nóg⁷

Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od:

• Obecności choroby wieńcowej
• Schorzeń naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych
• Płci
• Wieku (powyżej/poniżej 70 lat)
• Obecności nadciśnienia tętniczego
• Wyjściowego stężenia cholesterolu LDL (w tym u pacjentów ze stężeniem niższym niż 3,0 mmol/l)⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego na początku badania w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca byli leczeni dietą, standardowymi lekami oraz symwastatyną w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.⁹

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz ze zweryfikowanym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%
• Zredukowała ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%¹⁰

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami w częstości występowania zgonów nie związanych z chorobami serca i naczyń.

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg (średni okres obserwacji 6,7 lat) na poważne zdarzenia naczyniowe (MVEs), zdefiniowane jako:

• Zgon z powodu choroby wieńcowej
• Niezakończony zgonem zawał serca
• Procedury rewaskularyzacji wieńcowej
• Udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem
• Procedura rewaskularyzacji pozawieńcowej¹¹

Badanie objęło 12 064 pacjentów po przebytym zawale serca. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości incydentów wieńcowych między grupą przyjmującą 20 mg symwastatyny (n=1553; 25,7%) a grupą otrzymującą 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C między grupami w trakcie badania wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L.¹²

Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która dotyczyła około:

• 1,0% pacjentów leczonych dawką 80 mg symwastatyny
• 0,02% pacjentów leczonych dawką 20 mg symwastatyny

Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdym kolejnym roku leczenia częstość występowania miopatii wynosiła około 0,1%.¹³

Skuteczność w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%.¹⁴

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, zaobserwowano:

¹⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo obejmujące 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie.¹⁶

Kryteria włączenia do badania obejmowały:

• Wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl
• Wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl ^{189 mg/dl.”>17}

Schemat dawkowania symwastatyny (przyjmowanej raz na dobę wieczorem) był następujący:

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg następnie¹⁸

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych do kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.¹⁹

Symwastatyna wykazała istotne działanie na parametry lipidowe:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C
• Obniżenie poziomu triglicerydów (TG)
• Redukcję stężenia apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu²⁰

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym.²¹

Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła:

• 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg
• 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo²²

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) zaobserwowano:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Redukcję Apo B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: wzrost o 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: wzrost o 3,6%)²³

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) nie zostały udokumentowane.²⁴

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.²⁵