Właściwości farmakodynamiczne
Simvastatin Aurovitas 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oznaczonej kodem ATC: C10A A01. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat właściwości farmakodynamicznych tego leku, obejmujące mechanizm działania oraz wyniki kluczowych badań klinicznych potwierdzających jego skuteczność.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który po absorpcji ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Forma ta stanowi silny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i ograniczający szybkość etap w biosyntezie cholesterolu.²

Działanie symwastatyny prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) zarówno w przypadkach jego podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia w osoczu. Mechanizm tego działania opiera się na dwóch głównych procesach:

• Zmniejszeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C)
• Indukcji receptorów LDL o wysokim powinowactwie

Efektem tych procesów jest zmniejszenie produkcji oraz zwiększony katabolizm cząsteczek LDL-C. Podczas terapii symwastatyną obserwuje się również znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B, umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz obniżenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te zmiany prowadzą do korzystnej modyfikacji proporcji lipidowych – obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna w chorobach układu sercowo-naczyniowego

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W wieloośrodkowym badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat, u których stwierdzono chorobę wieńcową, inną zarostową chorobę tętnic lub cukrzycę, niezależnie od obecności hiperlipidemii. Badanie przeprowadzono u 10 269 pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę oraz 10 267 pacjentów otrzymujących placebo, przez okres średnio 5 lat.⁴

Charakterystyka wyjściowa pacjentów pod względem stężenia LDL-C:

• 33% pacjentów (6 793) – stężenie LDL-C poniżej 116 mg/dl
• 25% pacjentów (5 063) – stężenie LDL-C pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl
• 42% pacjentów (8 680) – stężenie LDL-C powyżej 135 mg/dl⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo:

• Zmniejszało ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn o 12,9% vs 14,7% (p = 0,0003), co stanowi bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,8%
• Redukowało ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005), z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Zmniejszało ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nie prowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Redukowało potrzebę wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszało potrzebę rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Redukowało ryzyko wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), a ryzyko udaru z powodu niedokrwienia o 30% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę znacznie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 6

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna dodatkowo zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).⁷

Korzystny efekt terapeutyczny był podobny we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od:

• Obecności choroby wieńcowej
• Obecności schorzeń naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych
• Płci
• Wieku (poniżej lub powyżej 70 lat)
• Obecności nadciśnienia tętniczego
• Wyjściowego stężenia LDL-C (w tym u pacjentów ze stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l)⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których wyjściowe stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.⁹

Wyniki badania 4S wykazały, że leczenie symwastatyną w porównaniu z placebo:

• Zmniejszało ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukowało ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszało ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Redukowało ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%¹⁰

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami serca i naczyń między grupami.¹¹

Badanie SEARCH

W Badaniu Skuteczności Dodatkowego Obniżania Poziomów Cholesterolu i Homocysteiny (SEARCH) oceniono wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg przez średni okres 6,7 lat na występowanie poważnych incydentów naczyniowych (MVE). Badanie przeprowadzono u 12 064 pacjentów z historią zawału mięśnia sercowego.¹²

MVE definiowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał serca niezakończony zgonem, zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar zakończony lub niezakończony zgonem lub rewaskularyzacja tętnic obwodowych.¹³

Wyniki badania SEARCH:

• Nie wykazano znamiennej różnicy w częstości występowania MVE między grupami:
  • Symwastatyna 20 mg: 25,7% (n = 1553)
  • Symwastatyna 80 mg: 24,5% (n = 1477)
  • Współczynnik zmniejszenia ryzyka (RR): 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01
• Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l
• Parametry bezpieczeństwa były zbliżone w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii:
  • Symwastatyna 20 mg: 0,02%
  • Symwastatyna 80 mg: 1,0%
• Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia
• W każdym kolejnym roku leczenia częstość występowania miopatii wynosiła około 0,1%¹⁴

Skuteczność w hipercholesterolemii

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią obserwowano:

• Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%¹⁵

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, odnotowano:

• Medianę zmniejszenia stężenia triglicerydów odpowiednio o 28% i 33% (placebo: 2%)
• Średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio o 13% i 16% (placebo: 3%)¹⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo u 175 pacjentów pediatrycznych (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH).¹⁷

Kryteria włączenia obejmowały:

• Wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale 4,1-10,3 mmol/l (160-400 mg/dl)
• Wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 4,9 mmol/l (189 mg/dl) ^{4,9 mmol/l (189 mg/dl).”>18}

Schemat dawkowania symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem):

1. 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
2. 20 mg przez kolejne 8 tygodni
3. 40 mg przez następne 8 tygodni¹⁹

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.²⁰

Wyniki badania u dzieci i młodzieży:

• Symwastatyna znacząco zmniejszała poziomy LDL-C, TG oraz apolipoproteiny B w osoczu²¹
• Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło:
  • Grupa symwastatyny: 124,9 mg/dl (zakres 64,0-289,0 mg/dl)
  • Grupa placebo: 207,8 mg/dl (zakres 128,0-334,0 mg/dl)²²
• Po 24 tygodniach terapii (z dawkami zwiększanymi stopniowo) symwastatyna:
  • Zmniejszyła średni poziom LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% od poziomu wyjściowego)
  • Obniżyła poziom apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%)
  • Zredukowała średnie poziomy TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
  • Zwiększyła średnie poziomy HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)²³

Należy podkreślić, że długoterminowe korzyści wynikające ze stosowania symwastatyny na incydenty sercowo-naczyniowe u dzieci z heFH pozostają nieznane. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności dawek powyżej 40 mg/dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Długoterminowa skuteczność terapii symwastatyną w okresie dziecięcym w celu obniżenia zapadalności i śmiertelności w okresie dojrzałym nie została ustalona.²⁴