Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Simvastatin Aurovitas

Simvastatin Aurovitas, dostępny w dawkach 20 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych, wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe działania niepożądane i interakcje lekowe. Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko i czynniki predysponujące

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów w przebiegu rabdomiolizy.²

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest uzależnione od dawki leku. W badaniach klinicznych z udziałem 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła:

• 0,03% przy dawce 20 mg/dobę³
• 0,08% przy dawce 40 mg/dobę⁴
• 0,61% przy dawce 80 mg/dobę⁵

W badaniach u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, częstość wystąpienia miopatii przy dawce 80 mg/dobę wynosiła około 1,0%, natomiast przy dawce 20 mg/dobę jedynie 0,02%. Około połowa przypadków miopatii występowała w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.⁶

Szczególne grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem

Ryzyko miopatii jest znacząco większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do innych dawek lub innych statyn o podobnej skuteczności w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL-C. Z tego względu produkt Simvastatin Aurovitas w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, gdy mniejsze dawki nie pozwoliły osiągnąć celu terapeutycznego, a oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁷

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, częstość występowania miopatii przy dawce 40 mg/dobę wynosiła:

• 0,05% u pacjentów populacji niechińskiej⁸
• 0,24% u pacjentów populacji chińskiej⁹

Mimo że w badaniu tym oceniana była tylko populacja chińska spośród grup azjatyckich, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu symwastatyny wszystkim pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować najmniejszą konieczną dawkę.¹⁰

Predyspozycje genetyczne do miopatii

Zmniejszona aktywność białek transportujących OATP (polipeptydy transportujące aniony organiczne) może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na symwastatynę i zwiększać ryzyko miopatii/rabdomiolizy. Dotyczy to szczególnie pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.¹²

Należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C przed zaleceniem stosowania symwastatyny w dawce 80 mg, a pacjenci z genotypem CC nie powinni otrzymywać wysokich dawek symwastatyny. Jednak brak genotypu CC nie wyklucza całkowicie ryzyka miopatii.¹⁵

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie jej aktywności, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.¹⁶

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub przy zwiększaniu jej dawki, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o ryzyku miopatii i konieczności szybkiego zgłoszenia do lekarza w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹⁷

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia wyjściowej wartości referencyjnej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)¹⁸
• Kobiety¹⁹
• Zaburzenia czynności nerek²⁰
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy²¹
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego²²
• Pacjenci z wcześniejszym toksycznym działaniem statyn lub fibratów na mięśnie²³
• Uzależnienie od alkoholu²⁴

W takich sytuacjach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać bardzo ostrożnie. Jeśli wyjściowa aktywność CK znacznie przekracza górną granicę normy (ponad pięciokrotnie), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.²⁵

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy) i pacjent nie był po forsownym wysiłku fizycznym.²⁶

Nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy normy, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć odstawienie leku. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.²⁷

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakteryzuje się ona utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami.²⁸

Jeśli objawy mięśniowe ustąpiły i aktywność CK wróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.²⁹

Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, co może pomóc w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Należy pamiętać, że samo monitorowanie nie zapewnia pełnej ochrony przed miopatią.³⁰

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku konieczności podjęcia pilnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.³¹

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat) – ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane³²
• Gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem – ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane³³
• Amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem – przy jednoczesnym stosowaniu dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę³⁴
• Kwasem fusydowym – nie zaleca się jednoczesnego stosowania; w przypadku konieczności leczenia ogólnoustrojowym kwasem fusydowym należy przerwać leczenie symwastatyną na czas terapii i przez 7 dni po jej zakończeniu³⁵
• Lomitapidem – u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH) należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce większej niż 40 mg³⁶
• Daptomycyną – zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu; należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia symwastatyną u pacjentów otrzymujących daptomycynę³⁷
• Niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach ≥1 g/dobę – należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka takiego leczenia skojarzonego³⁸
• Inhibitorami BCRP (np. elbaswir, grazoprewir) – mogą prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu; u pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę³⁹

Inne ostrzeżenia

Zgłaszano przypadki, gdy statyny wywoływały miastenię de novo lub nasilały już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie symwastatyny.⁴⁰

Produkt zawiera laktozę jednowodną: każda tabletka Simvastatin Aurovitas 20 mg zawiera 140 mg, a każda tabletka 40 mg zawiera 280 mg laktozy jednowodnej.⁴¹