Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sigletic 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sigletic

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny, substancji czynnej preparatu Sigletic, obejmują szereg badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcinogennych oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych z tego zakresu.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak występowało ono wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacząco przekraczającym poziom narażenia człowieka (58-krotnie wyższe). Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przewyższającym to obserwowane w warunkach klinicznych nie stwierdzono żadnego negatywnego wpływu na te narządy.²

U szczurów obserwowano również nieprawidłowości dotyczące siekaczy, ale tylko przy narażeniu ponad 67 razy większym niż narażenie kliniczne u ludzi. W 14-tygodniowym badaniu na szczurach przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, nie stwierdzono żadnego wpływu na uzębienie zwierząt. Znaczenie tych obserwacji w kontekście stosowania leku u ludzi pozostaje nieustalone.³

Efekty neurologiczne i mięśniowe

Badania na psach przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż w warunkach klinicznych wykazały przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów. Objawy te obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie narażenie człowieka. Nie stwierdzono wpływu na żaden z tych parametrów przy narażeniu 6-krotnie wyższym od klinicznego, co wskazuje na wystarczający margines bezpieczeństwa.⁴

Genotoksyczność i karcinogenność

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

W zakresie potencjału karcinogennego stwierdzono, że sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednakże efekt ten występował wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka.⁶

Wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w kontekście stosowania leku u ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu na rozrodczość nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale tylko przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka

Wykazano, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Margines bezpieczeństwa

Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych można wnioskować, że sytagliptyna cechuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa z szerokim marginesem bezpieczeństwa. Wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy narażeniu znacząco (od 19 do 67 razy) przekraczającym ekspozycję u ludzi w warunkach klinicznych, co wskazuje na niskie ryzyko wystąpienia podobnych działań niepożądanych podczas terapeutycznego stosowania leku Sigletic u pacjentów.¹³