Właściwości farmakokinetyczne
Sigletic 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sigletic

Sytagliptyna zawarta w produkcie leczniczym Sigletic charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz ich zróżnicowania w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u zdrowych ochotników, stężenie w osoczu krwi osiąga szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna substancji czynnej jest wysoka i wynosi około 87%. Istotne jest, że przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne, co oznacza, że Sigletic może być podawany niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Należy jednak zauważyć, że w przypadku parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C24h jest mniejszy.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg u zdrowych osób wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych. Istotną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest jej niska zdolność do wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami wynosi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma znaczenie drugorzędne. Około 79% substancji jest wydalane z moczem w formie niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny tylko około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w formie metabolitów.⁵

W badaniach wykryto sześć metabolitów sytagliptyny, ale występują one jedynie w śladowych stężeniach, co sugeruje, że nie mają istotnego wpływu na działanie hamujące DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko potencjalnych interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny zdrowym osobom, w ciągu tygodnia około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane z organizmu, przy czym 87% z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Po podaniu dawek wielokrotnych lek ulega akumulacji jedynie w minimalnym stopniu.⁸

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co świadczy o istotnym udziale aktywnego wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, choć znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało w pełni ustalone.⁹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Interesujące jest, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Substancja czynna nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁰

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W badaniach klinicznych wykazano jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co może sugerować, że sytagliptyna jest słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹¹

Charakterystyka farmakokinetyczna w populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest generalnie podobna, co potwierdza przewidywalność działania leku w populacji docelowej.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na jej farmakokinetykę. Przeprowadzono szczegółowe badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹³

Poniżej przedstawiono, jak zmienia się ekspozycja na sytagliptynę w zależności od stopnia uszkodzenia nerek:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min): AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych. To zwiększenie nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawkowania.¹⁴
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min): AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,6-krotnie. To zwiększenie również nie wymaga dostosowania dawki.¹⁵
• Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min): obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.¹⁶
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjenci poddawani hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek: obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.¹⁷

Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% dawki jest eliminowane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu. U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).¹⁹

Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyki w populacji przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych w fazie I i II badań wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych, ale różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat po podaniu dawek pojedynczych wynoszących 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznano za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²²

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²³

Inne cechy populacji pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych z populacji w fazie I i II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴