Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sigletic

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Sigletic, została poddana szeregowi badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo w kontekście toksycznego wpływu na narządy, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Dane te są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednakże wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Istotne jest, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów na te narządy, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. W 14-tygodniowym badaniu przy 58-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby zwierząt. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną obserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem, takie jak:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Wymienione objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych przy tym samym poziomie narażenia zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry.⁵

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Substancja nie wykazywała także działania rakotwórczego u myszy.⁶

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Istotnym wnioskiem jest wykazana korelacja pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość wykazały:

• Brak niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu przed kryciem i w trakcie krycia⁸
• W badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała działań niepożądanych⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie narażenie człowieka.¹⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę stosowaną u człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Wskazuje to na potencjalne przenikanie substancji do mleka matek karmiących.¹²