Właściwości farmakokinetyczne leku Sigletic

Działanie farmakologiczne leku Sigletic (sytagliptyna) zależy od jego właściwości farmakokinetycznych, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną sytagliptyny z uwzględnieniem różnic między poszczególnymi populacjami pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, lek osiąga szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną właściwością leku jest niezależność wchłaniania od przyjmowanych posiłków. Spożywanie sytagliptyny w trakcie posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co umożliwia podawanie leku z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.³

Wartość osoczowego AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, podczas gdy wzrost C24h był mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji leku w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny wynosi jedynie 38%.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku, ponieważ substancja czynna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej.⁶

Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w stężeniach śladowych i nie wykazywały aktywności hamującej wobec DPP-4 w osoczu.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Ponadto, ustalono, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁸

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, w ciągu jednego tygodnia od podania, około 100% dawki radioaktywnej było eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%).⁹

Końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.¹⁰

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Dodatkowo, sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Jednak cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Warto zaznaczyć, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹³

Charakterystyka farmakokinetyczna w różnych populacjach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny były na ogół podobne u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹⁵

Wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano również na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁶

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Sigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Sigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 18

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 19

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>20}

Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²¹

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²²

Należy jednak zaznaczyć, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ze względu na niewielką skalę tej różnicy, uznano ją za nieistotną klinicznie.²³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2 po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁴

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 25

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) pacjenta. Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wymienione cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁶