Właściwości farmakokinetyczne sewofluranu

Sewofluran (Sevofluranum) stosowany jako płyn wziewny w stężeniu 100% wykazuje szereg charakterystycznych właściwości farmakokinetycznych, które determinują jego szybkie działanie i eliminację z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku anestetycznego.¹

Rozpuszczalność i kinetyka tkankowa

Sewofluran charakteryzuje się słabą rozpuszczalnością w krwi, co bezpośrednio przekłada się na szybkie osiąganie stężenia pęcherzykowego po rozpoczęciu indukcji znieczulenia oraz równie sprawne zmniejszanie się tego stężenia po zakończeniu podawania anestetyka. Właściwość ta została potwierdzona w badaniach klinicznych mierzących stężenie sewofluranu w gazach wdechowych (FI) i wydechowych (FA). Po 30 minutach od rozpoczęcia podawania wartość wskaźnika FA/FI (washin) dla sewofluranu wyniosła 0,85, natomiast wartość FA/FAO (washout) po 5 minutach od zakończenia podawania wynosiła 0,15. Parametry te potwierdzają szybką kinetykę leku w organizmie.²

Dystrybucja

Wpływ sewofluranu na wypieranie leków z połączeń z białkami surowicy i różnych tkanek nie został bezpośrednio zbadany. Badania in vitro wykazały jednak, że inne fluorowane wziewne środki znieczulenia ogólnego mogą wypierać leki z połączeń z białkami surowicy i tkanek, choć znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje niewyjaśnione. Co istotne, badania kliniczne nie wykazały działań niepożądanych sewofluranu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami surowicy i charakteryzują się niewielką objętością dystrybucji (np. fenytoina).³

Metabolizm

Szybka eliminacja sewofluranu przez płuca znacząco ogranicza ilość leku, która podlega procesom biotransformacji. U ludzi mniej niż 5% wchłoniętego sewofluranu metabolizowane jest przy udziale izoenzymu 2E1 cytochromu P450 do heksafluoroizopropanolu (HFIP), czemu towarzyszy uwalnianie nieorganicznych jonów fluorkowych i dwutlenku węgla (lub jednowęglowego fragmentu cząsteczki). HFIP ulega następnie szybkiemu sprzęganiu z kwasem glukuronowym, a powstały związek wydalany jest z moczem. Inne szlaki metaboliczne sewofluranu nie zostały dotychczas poznane. Warto podkreślić, że sewofluran jest jedynym wziewnym środkiem znieczulenia ogólnego, który nie ulega biotransformacji do kwasu trifluorooctowego.<sup data-drug="Sevorane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Szybka eliminacja sewofluranu z płuc ogranicza do minimum ilość leku, która ulega biotransformacji. U ludzi 4

Jony fluorkowe

Stężenie jonów fluorkowych w organizmie po podaniu sewofluranu zależy od kilku czynników: czasu trwania znieczulenia, stężenia podawanego sewofluranu oraz składu mieszaniny gazów użytych do znieczulenia. Barbiturany nie powodują odfluorowania sewofluranu, co jest istotną informacją kliniczną w przypadku stosowania terapii łączonej.

W badaniach przeprowadzonych w ramach Programu Klinicznego firmy Abbott u około 7% dorosłych pacjentów, u których oznaczano stężenie fluorków, stwierdzono wartości powyżej 50 μmola. Co ważne, u żadnej z tych osób nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na czynność nerek.⁵

Badania kliniczne dotyczące farmakokinetyki sewofluranu

Skuteczność anestetyczna

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających właściwości farmakokinetyczne i skuteczność sewofluranu jako środka znieczulającego u dzieci i dorosłych. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały, że sewofluran powoduje szybką, wolną od komplikacji indukcję znieczulenia oraz szybkie wybudzenie pacjenta po zakończeniu podawania. W porównaniu z preparatami referencyjnymi, po zastosowaniu sewofluranu obserwowano krótszy czas indukcji znieczulenia oraz szybsze wybudzanie się pacjentów. Pacjenci lepiej reagowali na polecenia i wykazywali lepszą orientację po zakończeniu znieczulenia.⁶

Znieczulenie u dorosłych

Właściwości farmakokinetyczne sewofluranu u dorosłych analizowano w dwóch głównych aspektach:

• Indukcja przez maskę – badania u dorosłych, u których podawano sewofluran przez maskę, wykazały, że lek powoduje szybką i wolną od komplikacji indukcję znieczulenia, co wynika z korzystnego profilu farmakokinetycznego leku.⁷
• Podtrzymywanie znieczulenia – w 28 badaniach klinicznych (w tym trzech z udziałem pacjentów leczonych ambulatoryjnie i 25 z udziałem pacjentów hospitalizowanych), obejmujących łącznie 3591 dorosłych pacjentów (2022 pacjentów znieczulano sewofluranem, 1196 izofluranem, 111 enfluranem i 262 propofolem) wykazano, że sewofluran jest skutecznym środkiem do podtrzymywania znieczulenia.⁸

Badania kliniczne potwierdziły, że sewofluran ze względu na swoje właściwości farmakokinetyczne jest odpowiednim środkiem znieczulenia ogólnego w różnych sytuacjach klinicznych: w neurochirurgii, podczas cięcia cesarskiego, u pacjentów poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) oraz u pacjentów zagrożonych niedokrwieniem mięśnia sercowego, poddawanych innym operacjom.⁹

Znieczulenie u dzieci

Właściwości farmakokinetyczne sewofluranu u dzieci oceniono w pięciu badaniach klinicznych (w tym dwóch z udziałem pacjentów leczonych ambulatoryjnie i trzech z udziałem pacjentów hospitalizowanych), w których wzięło udział łącznie 1498 dzieci (837 pacjentów znieczulano sewofluranem, 661 halotanem). Badania te wykazały, że sewofluran jest skutecznym środkiem zarówno do indukcji, jak i podtrzymywania znieczulenia w pediatrycznej populacji pacjentów.¹⁰

W badaniach u dzieci, którym podawano sewofluran lub halotan przez maskę wykazano, że po zastosowaniu sewofluranu czas indukcji był statystycznie istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu statystycznie istotnie mniejsza niż po halotanie. Te wyniki świadczą o korzystnym profilu farmakokinetycznym sewofluranu również u dzieci.¹¹

Bezpieczeństwo farmakokinetyczne

Przeprowadzono liczne badania kliniczne obejmujące zróżnicowane populacje pacjentów, w tym dzieci, dorosłych, osoby w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek, z niewydolnością wątroby, osoby otyłe, chorych poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego, pacjentów leczonych aminoglikozydami lub lekami zwiększającymi metabolizm, pacjentów poddawanych wielokrotnym zabiegom operacyjnym oraz chorych poddawanych zabiegom trwającym ≥ 6 godzin.¹²

Wyniki badań laboratoryjnych, obejmujących pomiary aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, stężenia bilirubiny, kreatyniny i azotu mocznikowego, jak również raporty lekarzy prowadzących badania dotyczące częstości występowania działań niepożądanych związanych z czynnością wątroby i nerek, jednoznacznie wykazały, że sewofluran nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na czynność tych narządów. Ponadto nie powoduje on zaostrzenia istniejącego zaburzenia ich czynności w badanych populacjach pacjentów.¹³

Przeprowadzone badania wykazały również, że nie ma statystycznie istotnych różnic między sewofluranem a środkami referencyjnymi w odsetkach pacjentów wykazujących zmiany w którymkolwiek z oznaczanych parametrów biochemicznych.¹⁴

Wpływ na nerki

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające oddziaływanie sewofluranu i środków referencyjnych na czynność nerek, przy zastosowaniu różnych typów obiegów anestetycznych, różnych szybkości przepływów oraz u pacjentów ze stężeniem nieorganicznego fluorku ≥ 50 μmola lub niższym. Wyniki tych badań wskazują na porównywalny wpływ sewofluranu i środków referencyjnych na czynność nerek.¹⁵

W badaniach porównawczych częstość występowania niewydolności nerek wynosiła mniej niż 1% zarówno dla sewofluranu (0,17%), jak i dla leków referencyjnych (0,22%; izofluran, halotan, enfluran, propofol) i była podobna do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów leczonych chirurgicznie. Co istotne, we wszystkich przypadkach niewydolności nerek stwierdzono inną przyczynę zaburzenia czynności nerek lub znaleziono zadowalające wyjaśnienie jego wystąpienia, wykluczając bezpośredni wpływ sewofluranu.<sup data-drug="Sevorane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach porównawczych częstość występowania niewydolności nerek wynosiła 16

Działanie sewofluranu oceniano również u pacjentów z niewydolnością nerek z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/100 ml (130 μmoli/l). Częstość występowania i wielkość zmian w stężeniu kreatyniny w surowicy wskazują, że sewofluran nie powoduje nasilenia niewydolności nerek u tych pacjentów, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku również w tej grupie klinicznej.¹⁷

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych sewofluran był skutecznym i dobrze tolerowanym podstawowym środkiem do podtrzymywania znieczulenia u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha. Przeprowadzone badania potwierdziły, że sewofluran nie nasila istniejącego już zaburzenia czynności wątroby, co jest istotną informacją kliniczną przy kwalifikacji pacjentów do znieczulenia tym lekiem.¹⁸