Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sevorane 100%

Bezpieczeństwo przedkliniczne sewofluranu

Sewofluran jest lekiem do znieczulenia ogólnego, który został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na poszczególne narządy, a także ocenę potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki, psy i małpy) sewofluran wykazał niską toksyczność. Indukcja znieczulenia przy użyciu sewofluranu przebiegała szybko, bez powikłań oraz niepożądanych reakcji takich jak szamotanie się czy chwytanie powietrza. W przypadku zastosowania stężeń śmiertelnych, zgon zwierząt następował wskutek zatrzymania oddychania.²

Długotrwała ekspozycja na sewofluran (1,4%) przez okres do 10 godzin, badana na 344 szczurach szczepu Fischer (znieczulenie następowało w ciągu 2-3 minut), nie wykazała zmian czynnościowych ani morfologicznych w organizmach zwierząt.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające wpływ sewofluranu na rozrodczość i rozwój. W badaniu płodności typu I wykazano, że sewofluran (w stężeniu równym 1,0 MAC [2,2%]) nie wpływał na zdolności reprodukcyjne samców i samic. Podobnie badania typu II i III na szczurach nie wykazały, aby sewofluran posiadał wybiórcze działanie toksyczne w okresie rozwojowym.⁴

Wpływ na układ nerwowy w okresie rozwojowym

Opublikowane wyniki badań na zwierzętach (w tym ssakach naczelnych) dotyczące stosowania dawek powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie wskazują, że zastosowanie leków znieczulenia ogólnego i sedacyjnych, które blokują receptory NMDA i/lub potęgują aktywność GABA w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy, może prowadzić do:⁵

• Utraty komórek neuronalnych i oligodendrocytów w rozwijającym się mózgu
• Zmian w morfologii synaps
• Zaburzeń neurogenezy

Zjawiska te mogą być powiązane z długotrwałymi deficytami poznawczymi. Badania te obejmowały leki znieczulenia ogólnego należące do różnych klas. Należy jednak podkreślić, że kliniczne znaczenie tych wyników nieklinicznych nie zostało dotychczas ustalone.⁶

Produkty rozkładu sewofluranu

Związek A – toksyczność

Związek A jest produktem rozkładu sewofluranu, którego potencjalna toksyczność została dokładnie zbadana w warunkach przedklinicznych. W badaniu na szczurach szczepu Wistar określono wartość LC50 związku A:⁷

W badaniu długotrwałego narażenia szczurów na działanie związku A w stężeniach 30, 60 lub 120 ppm (badanie trwające 8 tygodni, obejmujące 24 ekspozycje po 3 godziny każda) nie zaobserwowano widocznych oznak toksyczności, poza zmniejszeniem masy ciała u samic w ostatnim dniu badania.⁸

Związek A – wpływ na nerki

Szczury szczepu Sprague-Dawley poddano inhalacji donosowej związkiem A w stężeniach 25, 50, 100 lub 200 ppm (0,0025-0,02%) w systemie otwartym, podczas gdy grupy kontrolne oddychały powietrzem. Stężenie progowe, przy którym obserwowano odwracalne zmiany w moczu i parametrach klinicznych wskazujące na zmiany czynnościowe nerek, wynosiło 114 ppm związku A. Zmiany te obejmowały zależne od stężenia sewofluranu zwiększenie:⁹

• Stężenia azotu mocznikowego
• Kreatyniny
• Glukozy
• Stosunku białko:kreatynina
• Stosunku N-acetyloglukozamidaza:kreatynina

Wszystkie zmiany histologiczne obserwowane w badaniu były odwracalne.¹⁰

Różnice gatunkowe w metabolizmie

Należy zwrócić uwagę na istotne różnice międzygatunkowe w metabolizmie środków wziewnych. U małych gryzoni wychwyt środków wziewnych jest znacznie większy niż u ludzi, co przekłada się na większe stężenia leku, związku A (produkt rozkładu sewofluranu) lub 2-bromo-2-chloro-1,1-difluoroetylenu (BCDFE) (produktu rozpadu/metabolitu halotanu) w organizmach gryzoni. Dodatkowo, aktywność kluczowego enzymu (β-liazy) odpowiedzialnego za nefrotoksyczność haloalkenów jest dziesięciokrotnie większa u szczurów niż u ludzi.¹¹

Związek A – stężenia kliniczne

Istnieją doniesienia wskazujące, że podwyższenie temperatury pochłaniacza, zwiększenie stężenia sewofluranu i zmniejszenie szybkości przepływu świeżego gazu prowadzi do zwiększenia stężenia związku A. Stężenie związku A znacznie zwiększa się przy przedłużającym się przesuszaniu pochłaniaczy Baralyme.¹²

W warunkach klinicznych największe stężenie związku A w obwodzie anestetycznym wynosiło:¹³

• 15 ppm u dzieci i 32 ppm u dorosłych – gdy jako pochłaniacz CO2 zastosowano wapno sodowane
• Do 61 ppm – u pacjentów podłączonych do układów, w których jako pochłaniacz CO2 zastosowano Baralyme

Nie jest znane stężenie związku A toksyczne dla człowieka. Pomimo ograniczonego narażenia na sewofluran w układach o małym przepływie, nie ma dowodów na zaburzenie czynności nerek wywołane przez związek A.¹⁴

Związek B – toksyczność

Związek B to kolejny produkt rozkładu sewofluranu, który został przebadany pod kątem potencjalnej toksyczności. W warunkach klinicznych stężenia związku B w obwodzie anestetycznym nie przekraczały 1,5 ppm. Narażenie inhalacyjne szczurów szczepu Wistar na związek B w stężeniach do 2400 ppm (0,24%) przez 3 godziny nie powodowało zmian parametrów biochemicznych czynności nerek ani zmian histologicznych tej tkanki.¹⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Nie przeprowadzono kompleksowych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sewofluranu. Jednakże w teście Amesa, który jest powszechnie stosowanym testem przesiewowym do oceny mutagenności, nie stwierdzono działania mutagennego sewofluranu. Dodatkowo, w hodowli komórek ssaków nie zaobserwowano aberracji chromosomalnych indukowanych przez ten lek.¹⁶