Właściwości farmakodynamiczne leku Sevorane (sewofluran)

Sewofluran jest nowoczesnym środkiem znieczulenia ogólnego należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków do znieczulenia ogólnego, oznaczonej kodem ATC: N 01 AB 08. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego preparatu z uwzględnieniem aspektów fizykochemicznych, metabolicznych i klinicznych.¹

Charakterystyka fizykochemiczna

Sewofluran jest fluorową pochodną eteru metyloizopropylowego o nazwie chemicznej fluorometylo-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometylo)-etyloeter. Jego względna masa cząsteczkowa wynosi 200,05. Preparat występuje jako przezroczysta, bezbarwna ciecz, która nie zawiera substancji pomocniczych ani chemicznych stabilizatorów. Charakteryzuje się brakiem ostrego zapachu oraz zdolnością mieszania się z rozpuszczalnikami organicznymi (etanol, eter, chloroform, eter naftowy), a w nieznacznym stopniu z wodą.²

Pod względem właściwości fizyczno-chemicznych sewofluran charakteryzuje się następującymi parametrami:³

• Temperatura wrzenia pod ciśnieniem 760 mm Hg: 58,6°C⁴
• Ciężar właściwy w temperaturze 20°C: 1,520-1,525⁵
• Prężność pary (obliczona):⁶
  • 157 mm Hg w temp. 20°C
  • 197 mm Hg w temp. 25°C
  • 317 mm Hg w temp. 36°C

Prężność pary sewofluranu można obliczyć z równania: Log₁₀P_vap = A + B/T, gdzie: A = 8,086, B = -1726,68, T = °C + 273,16 K⁷

Współczynniki rozdziału

Współczynniki rozdziału sewofluranu w temperaturze 37°C wynoszą:⁸

Średnie współczynniki rozdziału składnik/gaz w temperaturze 25°C dla polimerów powszechnie stosowanych w aparaturze medycznej:⁹

Stabilność i rozkład sewofluranu

Sewofluran wykazuje dużą stabilność podczas przechowywania w standardowych warunkach oświetlenia. Nie ulega rozkładowi w obecności mocnych kwasów ani w podwyższonej temperaturze. Istotną zaletą preparatu jest brak działania korozyjnego w stosunku do metali używanych w sprzęcie medycznym, takich jak stal nierdzewna, mosiądz, aluminium, niklowany mosiądz, chromowany mosiądz czy stop miedziowo-berylowy.¹⁰

Wziewne środki znieczulające, w tym sewofluran, mogą ulegać rozkładowi chemicznemu w wyniku kontaktu z pochłaniaczem CO₂ w zestawie do znieczulenia. Przy zastosowaniu świeżych pochłaniaczy i przestrzeganiu instrukcji podawania, rozkład sewofluranu jest minimalny, a powstające produkty degradacji są niewykrywalne lub nietoksyczne. Proces rozkładu nasila się w następujących warunkach:¹¹

• wzrost temperatury pochłaniacza
• wysuszenie pochłaniacza CO₂ (szczególnie z wodorotlenkiem potasu)
• zwiększenie stężenia sewofluranu
• zmniejszenie przepływu świeżego gazu

Mechanizmy rozkładu sewofluranu

Sewofluran może ulegać rozkładowi na drodze dwóch głównych mechanizmów alkalicznych:¹²

1. Rozpad cząsteczki prowadzący do powstania fluorowodoru i eteru fluorometylowego pentafluoroizopropylu (PIFE, związek A).¹³
2. Dysocjacja sewofluranu (występująca wyłącznie przy użyciu przesuszonych pochłaniaczy CO₂) do heksafluoroizopropanolu (HFIP) i formaldehydu. HFIP jest związkiem nieczynnym, nie wykazuje działania genotoksycznego, szybko ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym i jest eliminowany z organizmu. Jego toksyczność jest porównywalna z toksycznością sewofluranu.¹⁴

Formaldehyd powstający w drugim procesie jest związkiem występującym naturalnie w prawidłowych procesach metabolicznych. W kontakcie z mocno przesuszonym pochłaniaczem może on ulegać dalszemu rozkładowi do alkoholu metylowego i mrówczanu. W wysokiej temperaturze mrówczan może przekształcać się w tlenek węgla. Alkohol metylowy może reagować ze związkiem A, tworząc jego metoksypochodną – związek B, który może dalej podlegać degradacji poprzez eliminację cząsteczki HF, z utworzeniem kolejno związków C, D i E.¹⁵

Szczególnie niebezpieczne są silnie przesuszone pochłaniacze zawierające wodorotlenek potasu, gdyż mogą prowadzić do powstawania formaldehydu, alkoholu metylowego, tlenku węgla, związku A oraz potencjalnie produktów jego rozkładu (związki B, C i D).¹⁶

Ochrona przed rozkładem powodowanym przez kwasy Lewisa

Preparat Sevorane zawiera nie mniej niż 300 ppm wody, co zapobiega tworzeniu się kwasów Lewisa. Nie zawiera żadnych innych substancji pomocniczych ani stabilizatorów.¹⁷

Właściwości kliniczne i farmakologiczne

Badania na zwierzętach i obserwacje kliniczne u ludzi wykazały, że sewofluran jest szybko działającym, niedrażniącym wziewnym środkiem znieczulenia ogólnego. Charakteryzuje się szybką indukcją znieczulenia, prowadzącą do utraty świadomości bez powikłań, a następnie szybkim wybudzeniem po zaprzestaniu podawania leku.¹⁸

Indukcja znieczulenia sewofluran cechuje się:¹⁹

• minimalnym pobudzeniem lub minimalnymi oznakami podrażnienia górnych dróg oddechowych
• brakiem nadmiernej ilości wydzieliny w drzewie tchawiczo-oskrzelowym
• brakiem pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego

W badaniach klinicznych u dzieci, u których stosowano indukcję znieczulenia przez maskę, stwierdzono statystycznie istotnie mniejszą częstość występowania kaszlu podczas podawania sewofluranu w porównaniu z halotanem.²⁰

Wpływ na układ oddechowy i krążenia

Sewofluran, podobnie jak inne silnie działające wziewne środki znieczulenia ogólnego, wywiera wpływ na układ oddechowy i układ krążenia, powodując zaburzenia oddychania i obniżenie ciśnienia tętniczego w stopniu zależnym od dawki.²¹

W badaniach na psach i u ludzi wykazano, że próg arytmogenny (dawka adrenaliny wywołująca zaburzenia komorowe) dla sewofluranu jest porównywalny z progiem arytmogennym dla izofluranu i wyższy niż dla halotanu. Obserwacje na psach wykazały, że sewofluran nie zmniejsza obocznej perfuzji mięśnia sercowego.²²

W badaniach klinicznych u pacjentów zagrożonych niedokrwieniem mięśnia sercowego częstość występowania niedokrwienia i zawału mięśnia sercowego była porównywalna podczas stosowania sewofluranu i izofluranu.²³

Wpływ na przepływy tkankowe

Badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że sewofluran zapewnia prawidłowy przepływ krwi w tkankach, w tym w krążeniu wątrobowym, nerkowym i mózgowym. W badaniach na zwierzętach (psy, króliki) oraz w badaniach klinicznych zmiany neurohemodynamiczne (ciśnienie śródczaszkowe, mózgowy przepływ krwi/szybkość przepływu krwi, metabolizm mózgowy tlenu oraz ciśnienie perfuzyjne mózgu) były porównywalne dla sewofluranu i izofluranu.²⁴

Sewofluran minimalnie wpływa na ciśnienie śródczaszkowe i pozwala na zachowanie reaktywności na CO₂.²⁵

Wpływ na czynność nerek

Sewofluran nie wpływa na czynność nerek, nawet po dłuższym znieczuleniu trwającym do dziewięciu godzin.²⁶

Minimalne stężenie pęcherzykowe (anestetyczne)

Minimalne stężenie pęcherzykowe (anestetyczne), określane jako MAC (Minimal Alveolar Concentration), to stężenie, przy którym 50% badanej populacji nie reaguje ruchami na pojedynczy bodziec bólowy, jakim jest nacięcie skóry.²⁷

Dla 40-letniego pacjenta wartość MAC sewofluranu podawanego z tlenem wynosi 2,05%. Podobnie jak w przypadku innych halogenowych środków znieczulenia ogólnego, wartość MAC zmniejsza się z wiekiem pacjenta oraz po podaniu sewofluranu w mieszaninie podtlenku azotu i tlenu.²⁸

Stosowanie u dzieci – aspekty neurorozwojowe

W literaturze naukowej pojawiły się doniesienia sugerujące możliwość występowania deficytów poznawczych u dzieci po wielokrotnym lub wydłużonym narażeniu na leki znieczulenia ogólnego we wczesnym okresie życia. Należy jednak podkreślić, że badania te mają istotne ograniczenia metodologiczne i nie jest jednoznacznie udowodnione, czy zaobserwowane działania wynikają bezpośrednio z podania leków znieczulenia ogólnego/sedacyjnych, czy też są skutkiem innych czynników, takich jak zabieg chirurgiczny lub choroba podstawowa.²⁹

Co istotne, nowsze opublikowane badania rejestrowe nie potwierdziły występowania takich zaburzeń neurorozwojowych. W badaniach na zwierzętach dotyczących niektórych leków znieczulenia ogólnego/sedacyjnych raportowano działania niepożądane na rozwój mózgu we wczesnym okresie życia, jednak ich bezpośrednie przełożenie na praktykę kliniczną wymaga dalszych badań.³⁰