Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zopiklonu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania zopiklonu obejmują szereg badań nad toksycznością ostrą i przewlekłą, potencjałem mutagennym i rakotwórczym oraz wpływem na rozrodczość, dostarczając kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji leczniczej.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Ostra toksyczność zopiklonu charakteryzuje się stosunkowo niskim poziomem. Wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu doustnym wynosi około 3 g/kg masy ciała u myszy oraz 800 mg/kg masy ciała u szczurów. W przypadku podania dużych dawek u większości zwierząt laboratoryjnych obserwowano charakterystyczne objawy, takie jak ataksja, męczliwość, duszność oraz porażenia. Szczególnie interesujący jest fakt, że u królików pod wpływem zopiklonu rozwijała się martwica komórek wątroby, stłuszczenie wątroby oraz nadżerki ściany żołądka.²

W badaniach toksyczności podostrej zaobserwowano, że duże dawki zopiklonu powodowały zahamowanie wzrostu oraz zmniejszenie masy ciała u szczurów. Podczas ekspozycji na duże dawki substancji u psów i szczurów odnotowano przemijające działanie toksyczne na wątrobę. Dodatkowo u psów stwierdzono występowanie niedokrwistości.³

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału mutagennego zopiklonu została przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z tych badań nie wykazano działania mutagennego tej substancji, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego zopiklonu zostały przeprowadzone na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach. U myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów płuc, jednak oceniono, że mieści się ona jeszcze w granicach biologicznej normy. U szczurów otrzymujących największe dawki substancji odnotowano zwiększoną częstość występowania podskórnego włókniakomięsaka, co prawdopodobnie było następstwem ukąszeń w wyniku zwiększonej agresywności i skłonności do bójek wśród tych zwierząt.⁵

U samic szczurów zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia raka sutka, które wiązało się ze zwiększeniem stężeń 17-beta-estradiolu. Należy podkreślić, że zwiększoną częstość występowania raka obserwowano, gdy stężenia zopiklonu były znacznie większe od stężeń osiąganych u ludzi podczas terapii. Odnotowano również zwiększenie częstości występowania guzów tarczycy, co wiązało się ze zwiększeniem stężeń TSH (tyreotropiny). Co istotne, u ludzi nie obserwowano wpływu zopiklonu na czynność tarczycy.⁶

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania prowadzone na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych – myszach, szczurach i królikach – nie wykazały działania teratogennego zopiklonu. Jednakże stwierdzono, że bardzo duże dawki tej substancji powodowały zmniejszenie jakości spermy u szczurów. Warto podkreślić, że zopiklon nie powodował wystąpienia wad płodu u szczurów, a także nie miał wpływu na płodność królików.⁷

W kontekście bezpieczeństwa dla ludzi, w długotrwałych badaniach klinicznych, w których podawano zopiklon w dawce 7,5 mg przez 84 dni, nie zaobserwowano wpływu substancji na objętość ejakulatu, ilość, ruchliwość lub morfologię komórek spermy. Dane te potwierdzają brak istotnego wpływu zopiklonu na parametry nasienia u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁸