Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Roxiper

Roxiper należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: C10BX13, obejmującej połączenia leków zmniejszających stężenie lipidów. Jest to złożony produkt leczniczy zawierający trzy substancje czynne: peryndopryl w postaci soli tert-butyloaminowej (inhibitor konwertazy angiotensyny), indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny) oraz rozuwastatynę (wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA). Właściwości farmakologiczne preparatu Roxiper wynikają zarówno z indywidualnych właściwości każdej z substancji czynnych, jak i z synergistycznego działania addytywnego skojarzenia peryndoprylu i indapamidu.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny (ACE), który normalnie przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Ta druga substancja powoduje zwężanie naczyń krwionośnych, pobudza wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy oraz stymuluje rozkład bradykininy (substancji o działaniu rozszerzającym naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Inhibicja ACE przez peryndopryl prowadzi do następujących efektów farmakologicznych:

• zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• wzrostu aktywności reninowej osocza (przez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego związanego z aldosteronem)
• zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego podczas długotrwałego leczenia, ze szczególnym nasileniem tego efektu w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz bez odruchowej tachykardii³

Warto podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje nawet u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne.⁴

Peryndopryl zmniejsza obciążenie pracy serca poprzez:

• rozszerzanie naczyń żylnych (prawdopodobnie poprzez modyfikację metabolizmu prostaglandyn), co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego
• zmniejszenie całkowitego oporu naczyniowego, skutkujące zmniejszeniem obciążenia następczego⁵

W badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością krążenia wykazano, że peryndopryl:

• obniża ciśnienie napełniania obu komór serca
• zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy
• zwiększa pojemność minutową serca i poprawia indeks sercowy
• zwiększa przepływ krwi w mięśniach

Dodatkowo stwierdzono poprawę wyników testów wysiłkowych u tych pacjentów.⁶

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid to pochodna sulfonamidowa zawierająca pierścień indolowy, farmakologicznie związana z grupą tiazydowych leków moczopędnych. Jego działanie polega na hamowaniu resorpcji zwrotnej sodu w części korowej nerek, co prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków z moczem. W mniejszym stopniu indapamid zwiększa również wydalanie potasu i magnezu, co w efekcie zwiększa diurezę i wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe.⁷

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, która jest enzymem ograniczającym szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – docelowy narząd dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.⁸

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:

• zwiększenie liczby receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• hamowanie wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL⁹

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Peryndopryl i indapamid – działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, bez względu na wiek, peryndopryl i indapamid (każdy osobno lub w skojarzeniu) wykazują zależne od dawki działanie zmniejszające zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, oceniane w pozycji stojącej oraz leżącej. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny. Obniżenie ciśnienia następuje w czasie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia terapii, bez występowania tachyfilaksji (zmniejszenia skuteczności w czasie). Zaprzestanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia po odstawieniu leku).¹⁰

W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie peryndoprylu i indapamidu wykazało synergistyczny efekt przeciwnadciśnieniowy, większy niż przy stosowaniu każdego z tych składników osobno.¹¹

Szczególnie istotne dane dotyczące skuteczności skojarzenia peryndoprylu z indapamidem pochodzą z wieloośrodkowego, randomizowanego badania PICXEL z podwójnie ślepą próbą, aktywnie kontrolowanego enalaprylem. Badanie to oceniało wpływ tego skojarzenia na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem, przy użyciu echokardiografii.¹²

W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory (zdefiniowanym jako wskaźnik masy lewej komory LVMI >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy otrzymującej enalapryl 10 mg raz na dobę. Leczenie trwało rok, a dawki dostosowywano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 8 mg peryndoprylu z 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu. Tylko 34% pacjentów w grupie peryndoprylu z indapamidem pozostało przy początkowej dawce, w porównaniu z 20% w grupie enalaprylu.^{120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet) byli losowo przydzielani do grupy przyjmującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy przyjmującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku. Dawkę dobierano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego aż do 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu oraz 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów leczonych było do końca badania przy pomocy 2 mg peryndoprylu i 0,625 mg indapamidu (w porównaniu z 20% dla enalaprylu 10 mg).”>13}

Po zakończeniu badania stwierdzono, że wskaźnik masy lewej komory (LVMI) zmniejszył się znacząco bardziej w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica pomiędzy grupami w zakresie zmiany LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI -11,5; -5,0, p<0,0001).<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po zakończeniu leczenia LVMI obniżył się znamiennie bardziej w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica pomiędzy grupami pod względem zmiany LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (- 11,5,-5,0), p 14

Jeszcze silniejszy wpływ na LVMI obserwowano przy zastosowaniu większych dawek – peryndoprylu 8 mg z indapamidem 2,5 mg na dobę.¹⁵

W populacji objętej randomizacją średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego między grupami wynosiły -5,8 mmHg (95% CI -7,9; -3,7, p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI -3,6; -0,9, p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy leczonej peryndoprylem z indapamidem.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zrandomizowanej populacji, szacowane średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami, wynosiły: -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p16

Peryndopryl – dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Peryndopryl wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego wszystkich stopni: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego. Obniżenie ciśnienia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego obserwuje się niezależnie od pozycji pacjenta (stojącej lub leżącej).¹⁷

Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy po podaniu pojedynczej dawki peryndoprylu pojawia się między 4 a 6 godziną od przyjęcia i utrzymuje się przez 24 godziny. Po 24 godzinach od podania leku około 80% enzymu konwertazy angiotensyny pozostaje nadal zablokowane.¹⁸

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie wiąże się z efektem z odbicia.¹⁹

Peryndopryl rozszerza naczynia krwionośne, przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje histomorfometryczne zaburzenia w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca.²⁰

W razie potrzeby dodanie tiazydowego leku moczopędnego do inhibitora ACE zapewnia synergistyczne, addycyjne działanie. Takie skojarzenie zmniejsza również ryzyko hipokaliemii związanej ze stosowaniem samego leku moczopędnego.²¹

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²³

Oba badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów leczenia skojarzonego w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁴

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²⁵

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁷

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) były częściej zgłaszane w grupie aliskirenu niż placebo.²⁸

Indapamid – dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Działanie to pojawia się już przy dawkach, przy których efekt moczopędny jest minimalny.²⁹

Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu wynika z poprawy podatności naczyń tętniczych oraz zmniejszenia całkowitego i naczyniowego oporu obwodowego. Indapamid zmniejsza również przerost lewej komory serca.³⁰

Przy zwiększaniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego, działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nasilają się. Jeśli leczenie nie jest skuteczne, nie należy zwiększać dawki.³¹

Co istotne, w krótko-, średnio- i długoterminowych badaniach u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• nie wpływa na metabolizm lipidów: triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL
• nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą³²

Rozuwastatyna – wpływ na parametry lipidowe

Rozuwastatyna znacząco zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, a jednocześnie zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Ponadto rozuwastatyna obniża stężenie apolipoproteiny B (ApoB), frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I). Lek ten zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³³

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny osiągane jest już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi pojawia się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.³⁴

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią (z hipertriglicerydemią lub bez), niezależnie od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.³⁵

Badania kliniczne dotyczące rozuwastatyny

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (36

W dużym badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, zwiększanych w sposób wymuszony. Wszystkie dawki rozuwastatyny wykazały korzystny wpływ na stężenie lipidów oraz na osiągnięcie przez pacjentów celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C <3 mmol/l (cel terapii według zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 37

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej populacji badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.³⁸

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem zwiększa skuteczność obniżania stężenia triglicerydów, a jednoczesne stosowanie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.³⁹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR oceniono wpływ rozuwastatyny na subkliniczną miażdżycę tętnic, mierzoną za pomocą grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (ang. Carotid Intima Media Thickness – CIMT). Do badania zrandomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 40

Rozuwastatyna znacząco spowalniała tempo progresji maksymalnej CIMT mierzonej w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (95% CI -0,0196; -0,0093; p<0,0001). W porównaniu do stanu wyjściowego, w grupie otrzymującej rozuwastatynę zmiana wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok, nieistotna statystycznie), natomiast w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok, p<0,0001).<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p41

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która jest wskazana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.⁴²

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).⁴³

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p44

W analizie post hoc podgrupy pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazano znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów (p=0,193).⁴⁵

Analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) wykazała znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).⁴⁶

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs. 0,2% w grupie placebo), ból brzucha (0,03% vs. 0,02%) i wysypka (0,02% vs. 0,03%).⁴⁷

Najczęstsze działania niepożądane występujące z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo obejmowały: infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs. 8,6% w grupie placebo), zapalenia nosa i gardła (7,6% vs. 7,2%), ból pleców (7,6% vs. 6,9%) oraz ból mięśni (7,6% vs. 6,6%).⁴⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania produktu Roxiper u dzieci i młodzieży nie są dostępne.⁴⁹