Właściwości farmakokinetyczne
Roxiper 20 mg + 8 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Roxiper (20 mg + 8 mg + 2,5 mg)

Produkt leczniczy Roxiper jest trójskładnikowym preparatem zawierającym rozuwastatynę, peryndopryl oraz indapamid. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników aktywnych wchodzących w skład leku.¹

Peryndopryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym peryndopryl cechuje się szybkim wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga po upływie 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu jest relatywnie krótki i wynosi 1 godzinę.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla wolnego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi 20%. Dotyczy ono przede wszystkim konwertazy angiotensyny i jest zależne od stężenia.³

Metabolizm

Peryndopryl jest prolekiem i wymaga aktywacji metabolicznej. Do krążenia ogólnego w postaci czynnego metabolitu (peryndoprylatu) dostaje się 27% podanej dawki. Poza aktywnym peryndoprylatem, lek jest metabolizowany również do pięciu innych, nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od podania. Istotne jest, że spożywanie pokarmów hamuje przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, co wpływa na biodostępność leku. Z tego powodu sól tert-butyloaminowa peryndoprylu powinna być przyjmowana doustnie rano w pojedynczej dawce dobowej, przed posiłkiem.⁴

Eliminacja

Peryndoprylat jest eliminowany z moczem, a końcowy okres półtrwania wolnej frakcji wynosi około 17 godzin. Dzięki temu stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 dni.⁵

Liniowość lub nieliniowość

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek, eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona.⁷

Zaburzenia czynności nerek: W przypadku zaburzeń czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki w oparciu o stopień zaburzeń filtracji kłębuszkowej (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min.⁸

Marskość wątroby: U pacjentów z marskością wątroby kinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej zmniejsza się o połowę. Jednakże ilość powstającego peryndoprylatu nie zmienia się, dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania.⁹

Indapamid – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Indapamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około jednej godzinie od podania doustnego.¹⁰

Dystrybucja

Stopień wiązania indapamidu z białkami osocza jest wysoki i wynosi 79%.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania indapamidu w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Wielokrotne podawanie nie powoduje kumulacji leku. Eliminacja następuje przede wszystkim z moczem (70% dawki) oraz z kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów.¹²

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek: Farmakokinetyka indapamidu nie ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

Rozuwastatyna – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność leku wynosi około 20%.¹⁴

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.¹⁵

Metabolizm

Rozuwastatyna metabolizowana jest w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że jest ona słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W jej metabolizmie bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu uważany jest za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.¹⁶

Eliminacja

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C, który jest istotnym transporterem w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.¹⁷

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć: Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.¹⁹

Rasa: Badania farmakokinetyczne pokazują około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.²⁰

Zaburzenia czynności nerek: W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaburzenia czynności nerek W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 21

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów. Brak doświadczeń u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.²²

Polimorfizm genetyczny: W wychwytywaniu przez wątrobę inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, biorą udział białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Polimorfizm w genie kodującym SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421 AA wiąże się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Tak szczegółowe genotypowanie nie stanowi elementu praktyki klinicznej, ale u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej.²³

Dzieci i młodzież: Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały w pełni poznane. Niewielkie badanie farmakokinetyczne, w którym rozuwastatynę w postaci tabletek podawano 18 pacjentom pediatrycznym, wykazało, że ekspozycja w tej grupie jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki badania wskazują, że odchylenia od proporcjonalnej zależności od podanej dawki produktu nie powinny być duże.²⁴

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych składników leku Roxiper