Właściwości farmakokinetyczne
Rosuvastatin Medical Valley 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, dostępna w postaci tabletek powlekanych w dawkach 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg (jako sól wapniowa rozuwastatyny), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także dane dotyczące jego stosowania w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach od zażycia. Bezwzględna biodostępność leku wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 L, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami – około 90% leku krążącego w układzie krwionośnym występuje w formie związanej.³

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w stosunkowo niewielkim stopniu – tylko około 10% dawki podlega przemianom metabolicznym. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że lek ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem zaangażowanym w metabolizm rozuwastatyny jest CYP 2C9, natomiast w mniejszym stopniu uczestniczą w nim izoenzymy CYP 2C19, CYP 3A4 i CYP 2D6.⁴

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane wykazują aktywność inhibicyjną wobec reduktazy HMG-CoA około 50% niższą niż związek macierzysty, natomiast metabolity w postaci laktonów są uważane za klinicznie nieaktywne. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA – enzymu kluczowego w biosyntezie cholesterolu.⁵

Eliminacja

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, obejmując zarówno frakcję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą. Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 L/h (ze współczynnikiem odchylenia 21,7%).⁶

Proces eliminacji rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zależy w znacznym stopniu od wychwytu leku przez komórki wątrobowe. Proces ten odbywa się za pośrednictwem OATP-C (Organic Anion Transporting Polypeptide C) – białka transportowego zlokalizowanego w błonie komórkowej hepatocytów. Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁷

Liniowość dawki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny pozostają stabilne przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby, co umożliwia osiągnięcie przewidywalnego stężenia leku we krwi podczas terapii długoterminowej.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną obserwowana ekspozycja na lek jest podobna lub nawet niższa w porównaniu z ekspozycją u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japonia, Chiny, Filipiny, Wietnam, Korea) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.¹⁰
• U pacjentów pochodzenia hinduskiego zaobserwowano 1,3-krotne zwiększenie AUC i maksymalnego stężenia leku (Cmax).¹¹
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce leku pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej i negroidalnej.¹²

Przyczyna tych różnic nie została jednoznacznie określona – może wynikać zarówno z czynników genetycznych, jak i środowiskowych.¹³

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu.¹⁴
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stwierdza się 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.¹⁶

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny został oceniony z wykorzystaniem skali Child-Pugh, służącej do klasyfikacji ciężkości niewydolności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁷
• U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolności wątroby (8-9 punktów w skali Child-Pugh) obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na lek w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w skali Child-Pugh.¹⁸
• Brak danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh).¹⁹

Polimorfizm genetyczny

Ekspozycja na inhibitory reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatynę, jest związana z funkcją białek transportujących OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1) oraz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). U pacjentów z określonymi wariantami genetycznymi tych białek transportowych może występować zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na rozuwastatynę:²⁰

• Polimorfizm SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1) oraz ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP) związane są z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC.²¹

W rutynowej praktyce klinicznej zazwyczaj nie wykonuje się badań genotypu pod kątem tych polimorfizmów. Jednak u pacjentów, u których stwierdzono obecność wymienionych wariantów genetycznych, zaleca się stosowanie mniejszych dawek rozuwastatyny.²²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat, obejmujące łącznie 214 pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż u pacjentów dorosłych.²³
• Ekspozycja na lek była przewidywalna w odniesieniu do zastosowanej dawki oraz czasu trwania terapii w okresie 2-letnim, co świadczy o stabilnej farmakokinetyce rozuwastatyny w tej grupie wiekowej.²⁴