Właściwości farmakodynamiczne
Rosuvastatin Medical Valley 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to lek o znaczącym wpływie na metabolizm lipidów, stosowany głównie w terapii hipercholesterolemii różnego typu, w tym rodzinnej, oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu limitującego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla działania rozuwastatyny jest wątroba, gdzie lek zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów. Efekt ten ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w krwiobiegu.²

Efekty farmakodynamiczne

Terapia rozuwastatyną prowadzi do istotnych zmian w profilu lipidowym pacjentów. Lek wykazuje wielokierunkowe działanie na poszczególne frakcje lipidów:

• Zmniejsza stężenie podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu
• Obniża stężenie cholesterolu całkowitego
• Redukuje poziom triglicerydów
• Zwiększa stężenie HDL-cholesterolu
• Zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I

Rozuwastatyna korzystnie wpływa również na wskaźniki aterogenne, zmniejszając współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Reakcja na dawkę

Odpowiedź na leczenie rozuwastatyną jest zależna od zastosowanej dawki, co potwierdza poniższa tabela przedstawiająca uśrednioną zmianę procentową parametrów lipidowych względem wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny osiągane jest szybko – już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, z osiągnięciem 90% maksymalnej odpowiedzi w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna pojawia się zazwyczaj po 4 tygodniach stosowania i utrzymuje się w czasie kontynuacji leczenia.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Skuteczność rozuwastatyny wykazano u szerokiego spektrum pacjentów z hipercholesterolemią, także w przypadku współwystępowania hipertriglicerydemii. Co istotne, efektywność terapeutyczna leku nie zależy od rasy, płci, wieku czy obecności chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁵

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany przez wytyczne Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) cel terapeutyczny obniżenia stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/L.⁶

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, sukcesywnie je zwiększając. Wszystkie dawki leku skutecznie poprawiały profil lipidowy i przyczyniały się do osiągnięcia celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w 12-tygodniowym okresie leczenia) zaobserwowano 53% redukcję stężenia LDL-C. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (LDL-C <3 mmol/L) osiągnęło 33% pacjentów.⁷

W badaniu z udziałem 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, oceniano efekty leczenia rozuwastatyną w dawce 20-40 mg. W całej populacji badanej stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁸

Terapia skojarzona

Dane z badań klinicznych wskazują na dodatkowe korzyści przy stosowaniu rozuwastatyny w terapii skojarzonej. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i fenofibratu skuteczniej obniża stężenie triglicerydów, a stosowanie jej razem z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.⁹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu METEOR oceniono wpływ rozuwastatyny na progresję subklinicznej miażdżycy naczyń tętniczych. Badanie przeprowadzono wśród 984 pacjentów w wieku 45-70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% w skali Framingham przez okres 10 lat), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez 2 lata.

Rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT (Carotid Intima Media Thickness – grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej) mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie przyjmującej rozuwastatynę zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (nieznamienna statystycznie, 0,12%/rok), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).¹⁰

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Grupa pacjentów w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie stanowiła reprezentatywnej populacji do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹¹

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym. Badanie objęło 17802 uczestników – mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni okres obserwacji wynosił 2 lata.

W grupie leczonej rozuwastatyną zaobserwowano 45% redukcję stężenia LDL-C (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.¹²

Analizy post-hoc w badaniu JUPITER

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (wyjściowy współczynnik ryzyka według skali Framingham >20%, 1558 pacjentów) wykazała statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie (p=0,193).¹³

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat). W tej podgrupie zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) w grupie rozuwastatyny względem placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy niezmienionej całkowitej śmiertelności (p=0,076).¹⁴

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER zaobserwowano porównywalny odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych: 6,6% w grupie rozuwastatyny i 6,2% w grupie placebo. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania terapii obejmowały:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• wysypkę (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących z częstością podobną lub większą niż w grupie placebo należały:

• infekcje układu moczowego (8,7% vs 8,6%)
• zapalenia nosogardła (7,6% vs 7,2%)
• ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• ból mięśni (7,6% vs 6,6%)

Powyższe dane wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w porównaniu z placebo.¹⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Efektywność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), po którym nastąpiła 40-tygodniowa (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwarta faza z eskalacją dawki. Uczestnicy badania w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.¹⁶

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.¹⁷

Rozuwastatyna wykazała zależne od dawki obniżenie stężenia cholesterolu LDL po 12 tygodniach terapii:

• Dawka 5 mg – zmniejszenie o 38,3%
• Dawka 10 mg – zmniejszenie o 44,6%
• Dawka 20 mg – zmniejszenie o 50,0%

Dla porównania, w grupie placebo zaobserwowano redukcję jedynie o 0,7%.¹⁸

Na zakończenie 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/L.¹⁹

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową uczestników badania.²⁰

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawki do dawki docelowej, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera), wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo rozuwastatynę w dawce 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.²¹

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL; miesiąc 24: 133 mg/dL). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:

• Grupa wiekowa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL; miesiąc 24: 124 mg/dL)
• Grupa wiekowa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL; miesiąc 24: 124 mg/dL)
• Grupa wiekowa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL; miesiąc 24: 153 mg/dL)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²²

Podobnie jak w poprzednim badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową pacjentów.²³

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Uczestniczyło w nim 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo. Badanie składało się z kilku faz:

1. 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
2. Faza cross-over (zmiana schematu leczenia), która obejmowała 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
3. 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy na początku badania przyjmowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²⁴

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dL lub 2,2 mmol/L). Stwierdzono również statystycznie znaczące zmniejszenie stężeń:

• cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (o 22,9%, p=0,003)
• ApoB (o 17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1.²⁵

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C uzyskane po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, u którego zwiększono dawkę do 40 mg, po 6 tygodniach terapii nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%).²⁶

W rozszerzonym, otwartym leczeniu prowadzonym u 9 pacjentów przez okres do 90 tygodni, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁷

Wyniki dodatkowego badania przeprowadzonego u 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną potwierdziły skuteczność terapii. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych.²⁸

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.²⁹