Właściwości farmakokinetyczne
Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Preparat Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę oraz kwas acetylosalicylowy (ASA). Właściwości farmakokinetyczne obu składników różnią się istotnie w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Rozuwastatyna – wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Biodostępność całkowita substancji jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. Jest to związane z intensywnym wychwytem wątrobowym, który jest kluczowy dla działania leku, ponieważ wątroba stanowi główny narząd odpowiedzialny za syntezę cholesterolu oraz usuwanie cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny jest znaczna i wynosi około 134 l. Rozuwastatyna w 90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.²

Na dystrybucję rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, istotny wpływ mają białka transportujące OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA powodują znacząco wyższą ekspozycję (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej rutynowe oznaczanie tych genotypów nie jest stosowane, jednak u pacjentów ze stwierdzonymi polimorfizmami zaleca się stosowanie mniejszych dawek dobowych rozuwastatyny.³

Kwas acetylosalicylowy – wchłanianie i dystrybucja

Kwas acetylosalicylowy (ASA) po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, które zachodzi głównie w proksymalnej części jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie 0,5-2 godzin po podaniu. Należy jednak zauważyć, że znaczna część dawki ulega hydrolizie już w ścianie żołądka.⁴

Wchłanianie ASA przy podaniu doustnym jest zwykle szybkie i całkowite, jednak obecność pokarmu może wpływać na ten proces – spowalnia szybkość wchłaniania, nie zmniejszając jednak jego całkowitego stopnia. Objętość dystrybucji kwasu acetylosalicylowego wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Pierwszy produkt konwersji ASA – kwas salicylowy, który wykazuje działanie przeciwzapalne, w znacznym stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. Kwas salicylowy charakteryzuje się zdolnością do powolnej dyfuzji do mazi stawowej i płynu stawowego. Ponadto przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka matki.⁵

Metabolizm i eliminacja

Rozuwastatyna – metabolizm i eliminacja

Rozuwastatyna jest metabolizowana w stosunkowo ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro przeprowadzone z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna stanowi słaby substrat dla metabolizmu za pośrednictwem cytochromu P450. W procesie tym główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C9, a mniejszy udział mają izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁶

Główne zidentyfikowane metabolity rozuwastatyny to metabolity N-demetylowe oraz laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% niższą niż związek macierzysty, natomiast metabolit w postaci laktonu jest uznawany za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁷

W zakresie eliminacji, około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana przez nerki. Z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest około 5% dawki. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega wydłużeniu po zastosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego oszacowana została na około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%).⁸

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny zachodzi przy udziale błonowego transportera OATP-C. Jest to istotny mechanizm uczestniczący w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁹

Kwas acetylosalicylowy – metabolizm i eliminacja

Kwas acetylosalicylowy (ASA) ulega przekształceniu głównie w kwas salicylowy w procesie hydrolizy. Okres półtrwania ASA jest krótki i wynosi około 15-20 minut. Następnie kwas salicylowy jest dalej metabolizowany do koniugatów z glicyną i kwasem glukuronowym, a także w śladowych ilościach do kwasu gentyzynowego.¹⁰

Warto zauważyć, że przy zastosowaniu większych dawek leczniczych potencjał metaboliczny kwasu salicylowego może zostać przekroczony, co prowadzi do zmiany farmakokinetyki z liniowej na nieliniową. Skutkuje to wydłużeniem pozornego okresu półtrwania w fazie eliminacji kwasu salicylowego z kilku godzin do około 24 godzin.¹¹

Wydalanie kwasu salicylowego odbywa się głównie drogą nerkową. Istotnym czynnikiem wpływającym na ten proces jest pH moczu – wchłanianie zwrotne kwasu salicylowego w kanalikach nerkowych jest zależne od pH. W przypadku alkalizacji moczu odsetek niezmienionego kwasu salicylowego w wydalanym moczu może znacząco wzrosnąć z około 10% do około 80%.¹²

Liniowość lub nieliniowość

W przypadku rozuwastatyny ekspozycja ogólnoustrojowa zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku. Parametry farmakokinetyczne pozostają stabilne przy wielokrotnym podawaniu w ciągu doby.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne u osób dorosłych. Co ciekawe, farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazywała podobieństwo do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych ochotników.¹⁴

Wpływ rasy

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice międzyrasowe w zakresie farmakokinetyki rozuwastatyny:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cₘₐₓ rozuwastatyny w porównaniu do przedstawicieli rasy kaukaskiej
• U ras azjatyckich i hinduskich zaobserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cₘₐₓ
• Porównanie farmakokinetyki rozuwastatyny między populacją kaukaską a czarną nie wykazało istotnych klinicznie różnic

¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania przeprowadzone wśród pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny ani jej metabolitu N-demetylowego w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CK <30 ml/min) stwierdzono znaczące zmiany farmakokinetyczne:

• 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu
• 9-krotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu do zdrowych ochotników

Ponadto u pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie wykazały zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha. Jednak u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności wątroby (punktacja 8 i 9 w skali Childa-Pugha) stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę w porównaniu z pacjentami o niższej punktacji. Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania rozuwastatyny u pacjentów z najcięższymi zaburzeniami czynności wątroby, czyli z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁷