Właściwości farmakodynamiczne
Rosufy 40 mg

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, który stanowi kluczowy enzym ograniczający szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu – prekursora cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla działania rozuwastatyny jest wątroba, gdzie lek wykazuje najsilniejszy efekt terapeutyczny.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do nasilenia wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Dodatkowo lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji zmniejsza całkowitą ilość cząsteczek VLDL i LDL w organizmie.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Lek zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) oraz triglicerydów (TG), jednocześnie zwiększając stężenie korzystnego cholesterolu frakcji HDL (HDL-C). Ponadto obserwuje się zmniejszenie stężenia ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększenie stężenia ApoA-I.³

Istotnym aspektem działania rozuwastatyny jest korzystny wpływ na wskaźniki lipidowe, takie jak LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, których wartości ulegają obniżeniu w trakcie terapii.⁴

Reakcja na zastosowaną dawkę rozuwastatyny

Powyższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę procentową w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.⁵

Czas działania terapeutycznego

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko, już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach stosowania obserwuje się 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie, natomiast pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały czas stosowania leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią, także przy współistniejącej hipertriglicerydemii. Efektywność terapeutyczna leku jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Badania kliniczne fazy III

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (ze średnim podstawowym stężeniem LDL-C około 4,8 mmol/l). Stosowanie leku w dawce 10 mg pozwoliło na osiągnięcie zalecanego przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy (EAS) celu terapii dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l u około 80% pacjentów.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, stopniowo zwiększając dawkowanie. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy pacjentów. Po zwiększeniu dawki do 40 mg dziennie (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano znaczącą redukcję stężenia LDL-C o 53%. Jednocześnie 33% pacjentów osiągnęło zalecany przez EAS cel terapeutyczny w postaci stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (9

W badaniu obejmującym 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. Terapia umożliwiła zmniejszenie stężenia LDL-C średnio o 22% w ogólnej populacji badanej.¹⁰

Terapia skojarzona

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej redukuje stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z kwasem nikotynowym korzystnie wpływa na zwiększenie stężenia HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu METEOR oceniano wpływ rozuwastatyny na subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych. Wzięło w nim udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (poniżej 10% na 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl). Pacjenci z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT) otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 12

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wyniosła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, natomiast w grupie placebo zaobserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001). Należy jednak podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badana grupa pacjentów charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie stanowiła reprezentatywnej populacji do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła – 0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p13

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. Badanie objęło 17802 uczestników – mężczyzn (≥50 lat) i kobiety (≥60 lat), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁴

W grupie pacjentów otrzymujących rozuwastatynę zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Analiza podgrup wysokiego ryzyka w badaniu JUPITER

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka, obejmującej osoby z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów), wykazała statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie przyjmującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>16}

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowaną dla pacjentów powyżej 65 lat). W tej grupie wykazano statystycznie znaczące zmniejszenie (p=0,0003) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, natomiast całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka nie uległa zmianie (p=0,076).¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Do najczęstszych działań niepożądanych prowadzących do przerwania terapii należały:

• ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Powyższe dane świadczą o dobrym profilu bezpieczeństwa rozuwastatyny zastosowanej w badaniu JUPITER.¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny w populacji pediatrycznej oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. Uczestniczyło w nim 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera), u których rozpoznano heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy kontrolowanej placebo, po której następowała 40-tygodniowa otwarta faza badania, podczas której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny.¹⁹

Na początku badania struktura pacjentów według fazy rozwoju płciowego przedstawiała się następująco: około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a według fazy rozwoju płciowego wg skali Tannera: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²⁰

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w zależności od zastosowanej dawki rozuwastatyny:

• dla dawki 5 mg – zmniejszenie o 38,3%
• dla dawki 10 mg – zmniejszenie o 44,6%
• dla dawki 20 mg – zmniejszenie o 50,0%

W porównaniu z grupą placebo, gdzie zaobserwowano redukcję jedynie o 0,7%.²¹

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 spośród 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²²

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową u badanych pacjentów.²³

Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano również w 2-letnim otwartym badaniu klinicznym ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej. Badanie objęło 198 dzieci w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, przy czym:

• u pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę
• u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 20 mg raz na dobę

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych wyniosło -43% (zmiana z wartości wyjściowej 236 mg/dl do 133 mg/dl w miesiącu 24). Redukcja ta była zróżnicowana w zależności od grupy wiekowej:

• w grupie 6 do <10 lat: -43% (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• w grupie 10 do <14 lat: -45% (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• w grupie 14 do <18 lat: -35% (z 241 mg/dl do 153 mg/dl)

Stosowanie rozuwastatyny wpłynęło również korzystnie na inne parametry lipidowe i lipoproteiny, takie jak: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB i ApoB/ApoA-1. Zmiany tych parametrów wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę. […] Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 24

Podobnie jak w badaniu opisanym wcześniej, również w tym przypadku po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.²⁵

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Wzięło w nim udział 14 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo. Badanie składało się z:

• 4-tygodniowej czynnej fazy wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazy cross-over (zmiany schematu leczenia), obejmującej 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzający lub następujący po okresie podawania placebo
• 12-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy na początku badania stosowali terapię ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²⁶

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie:

• stężenia cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (o 22,9%, p=0,003)
• ApoB (o 17,1%, p=0,024)

Dodatkowo zaobserwowano redukcję stężenia triglicerydów oraz poprawę wskaźników lipidowych, takich jak LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1.²⁷

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.²⁸

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki przeprowadzonym u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano:

• zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%
• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 19,2%
• zmniejszenie stężenia cholesterolu nie-HDL o 21,0%

Wyniki te były spójne z obserwowanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.²⁹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁰