Właściwości farmakokinetyczne
Rosufy 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny, uwzględniający procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz różnice farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Bezwzględna biodostępność substancji czynnej jest stosunkowo niska i wynosi około 20%.¹

Dystrybucja

Rozuwastatyna wykazuje znaczący wychwyt wątrobowy, co jest istotne z punktu widzenia mechanizmu działania leku, ponieważ wątroba stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu oraz usuwania LDL-C z krążenia. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co świadczy o jej dobrej penetracji do tkanek. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu (około 90%), głównie z albuminami.²

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w stosunkowo niewielkim stopniu – tylko około 10% dawki ulega biotransformacji. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.³

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowane oraz laktonowe. Metabolity N-demetylowane charakteryzują się aktywnością farmakologiczną, ale są około 50% mniej aktywne niż związek macierzysty. Metabolity w postaci laktonów są uznawane za nieaktywne klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co jest kluczowe dla jej działania hipolipemizującego.⁴

Eliminacja

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem – około 90% substancji czynnej jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno część wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część jest eliminowana przez nerki, przy czym w postaci niezmienionej z moczem jest wydalane około 5% dawki.⁵

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i co istotne, nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). W procesie eliminacji wątrobowej rozuwastatyny istotną rolę odgrywa OATP-C (polipeptyd transportujący aniony organiczne C) – białko transportowe w błonie komórkowej hepatocytów, odpowiedzialne za wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Rozuwastatyna wykazuje farmakokinetykę liniową – ekspozycja ustrojowa zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Co istotne, parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji substancji czynnej przy schemacie dawkowania raz na dobę.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja na lek u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁸

Rasa

Zaobserwowano znaczące różnice farmakokinetyczne rozuwastatyny w zależności od przynależności rasowej pacjentów. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z pacjentami rasy zachodnio-kaukaskiej. U pacjentów pochodzących z Indii występuje 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cmax. Powiązanie tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi nie zostało jednoznacznie ustalone.⁹

Warto natomiast podkreślić, że badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacjach kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.¹⁰

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia nasilenia niewydolności:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl11

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, ocenianych według skali Child-Pugh, obserwowano następujące zmiany farmakokinetyczne:

• Nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.
• U dwóch pacjentów z grupy z 8 i 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów.

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh).¹²

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związane z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi może występować zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹³

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z istotnie większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż w praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo genotypowania w kierunku tych polimorfizmów, u pacjentów, o których wiadomo, że są ich nosicielami, zaleca się stosowanie mniejszej dawki leku Rosufy.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat, obejmujące łącznie 214 pacjentów. Wyniki badań wskazują, że:

• Ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim

Dane te potwierdzają możliwość stosowania rozuwastatyny u młodszych pacjentów z odpowiednim dostosowaniem dawkowania.¹⁵