Właściwości farmakokinetyczne
Ropimol 10 mg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych ropiwakainy

Ropiwakaina chlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Ropimol (10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań), jest lekiem miejscowo znieczulającym o unikalnych właściwościach farmakokinetycznych. Występuje jako czysty S-(-)-enancjomer, charakteryzujący się wysoką rozpuszczalnością w tłuszczach. Ta cecha ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i jego miejscowego działania znieczulającego. Metabolity ropiwakainy również wykazują działanie miejscowo znieczulające, jednak o znacznie mniejszej sile i krótszym czasie oddziaływania w porównaniu do związku macierzystego.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Stężenie ropiwakainy w osoczu zależy od trzech głównych czynników: zastosowanej dawki, sposobu podania oraz unaczynienia miejsca podania. Istotną cechą farmakokinetyki ropiwakainy jest jej liniowość, co oznacza, że maksymalne stężenie w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki leku.²

Po podaniu dożylnym ropiwakaina charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi:

• Całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 47 litrów
• Okres półtrwania w fazie końcowej: 1,8 godz.
• Wskaźnik pośredniego usuwania z wątroby: około 0,4

³

Absorpcja

Ropiwakaina wykazuje charakterystyczny, dwufazowy profil wchłaniania z przestrzeni zewnątrzoponowej. Proces ten cechuje się okresem półtrwania przebiegającym w dwóch fazach, trwających od 14 minut do 4 godzin u pacjentów dorosłych. Powolne wchłanianie stanowi istotny czynnik ograniczający tempo eliminacji ropiwakainy, co tłumaczy dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji obserwowany po podaniu zewnątrzoponowym w porównaniu do podania donaczyniowego.⁴

Wiązanie z białkami osocza

Ropiwakaina wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną w osoczu. Frakcja niezwiązana (wolna) leku w osoczu wynosi około 6%. Ta wolna frakcja odpowiada za farmakodynamikę i potencjalną toksyczność ropiwakainy.⁵

W okresie pooperacyjnym obserwuje się wzrost całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu podczas ciągłego wlewu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub przy podaniu z dostępu pomiędzy mięśniami pochyłymi. Jest to związane z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny. Warto podkreślić, że wahania stężenia frakcji niezwiązanej (farmakologicznie aktywnej) są znacznie mniejsze niż zmiany całkowitego stężenia osoczowego leku.⁶

Poziom eliminacji wątrobowej ropiwakainy zależy od stężenia formy niezwiązanej z białkami osocza. Pooperacyjny wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji niezwiązanej ropiwakainy z powodu zwiększonego wiązania z białkami. W konsekwencji obniża to całkowity klirens leku, co prowadzi do wzrostu całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu, co zaobserwowano zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży.⁷

Przenikanie przez łożysko

Ropiwakaina łatwo przenika przez łożysko, szybko osiągając równowagę stężenia niezwiązanej frakcji w osoczu. Ze względu na mniejszy stopień wiązania z białkami osocza u płodu w porównaniu do matki, całkowite stężenie osoczowe leku jest niższe u płodu niż u matki.⁸

Metabolizm i eliminacja

Ropiwakaina jest intensywnie metabolizowana, głównie poprzez proces hydroksylowania związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym 86% dawki jest wydalane z moczem, z czego jedynie około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej postaci.⁹

Główne metabolity ropiwakainy i ich wydalanie z moczem:

• 3-hydroksyropiwakaina – 37% wydalane w moczu, głównie w formie sprzężonej
• 4-hydroksyropiwakaina – 1-3% wydalane w moczu
• N-odalkilowany metabolit – 1-3% wydalane w moczu
• 4-hydroksy-odalkilowany metabolit – 1-3% wydalane w moczu

Sprzężona i niesprzężona 3-hydroksyropiwakaina osiąga jedynie śladowe stężenie w osoczu.¹⁰

Podobny układ metabolitów jest obserwowany u dzieci powyżej 1 roku życia. Badania nie wykazały dowodów na racemizację ropiwakainy in vivo.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Charakterystyka farmakokinetyki ropiwakainy u dzieci została opracowana na podstawie analizy populacyjnej obejmującej 192 pacjentów w wieku od 0 do 12 lat. Stężenie niezwiązanej ropiwakainy, klirens 3-hydroksyropiwakainy (PPX) oraz objętość dystrybucji zależą od trzech głównych czynników: masy ciała, wieku i dojrzałości metabolicznej wątroby. Spośród tych czynników masa ciała jest uznawana za najbardziej istotną.¹²

Dojrzałość metaboliczna u dzieci

Dojrzałość metaboliczna poszczególnych procesów związanych z ropiwakainą osiągana jest w różnym wieku:

• Dojrzałość klirensu wątrobowego ropiwakainy – osiągana w wieku 3 lat
• Dojrzałość syntezy 3-hydroksyropiwakainy – osiągana w wieku 1 roku
• Maksymalny poziom dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy – osiągany w wieku 2 lat

¹³

Objętość dystrybucji niezwiązanej 3-hydroksyropiwakainy zależy wyłącznie od masy ciała. Ze względu na dłuższy okres półtrwania i niższy klirens, 3-hydroksyropiwakaina może podlegać kumulacji po podaniu zewnątrzoponowym. Klirens niezwiązanej ropiwakainy osiąga wartość typową dla pacjentów dorosłych już w wieku 6 miesięcy.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne u dzieci w różnych grupach wiekowych

Poniższa tabela przedstawia szacunkowe dane farmakokinetyczne uzyskane z obserwacji populacji pediatrycznej:

a – Średnia masa ciała w zależności od wieku na podstawie danych z WHO
b – Klirens niezwiązanej ropiwakainy
c – Objętość dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy
d – Całkowity klirens ropiwakainy
e – Okres półtrwania ropiwakainy
f – Okres półtrwania PPX
¹⁵

Stężenia osoczowe u dzieci w różnych grupach wiekowych

U noworodków średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej w osoczu (Cumax) po pojedynczej blokadzie krzyżowej jest wyższe, a czas osiągnięcia tego stężenia skraca się z wiekiem. Symulowane średnie maksymalne stężenia niezwiązanej frakcji w osoczu na koniec 72-godzinnej infuzji zewnątrzoponowej w zalecanych dawkach są wyższe u noworodków w porównaniu z niemowlętami i starszymi dziećmi.¹⁶

Poniższa tabela przedstawia symulowane średnie maksymalne stężenia niezwiązanej frakcji ropiwakainy w osoczu oraz zakres stężeń obserwowanych po pojedynczej blokadzie krzyżowej:

a – Maksymalne stężenie w osoczu formy niezwiązanej
b – Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu formy niezwiązanej
c – Maksymalne stężenie w osoczu formy niezwiązanej obserwowane i normalizowane dawką
¹⁷

Dojrzałość metaboliczna i wiek a ekspozycja systemowa

W 6. miesiącu życia, po modyfikacji zalecanej dawki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej, klirens formy niezwiązanej ropiwakainy osiąga 34% poziomu obserwowanego u dorosłych, a poziom niezwiązanego PPX 71% wartości typowej dla dorosłych. Ekspozycja systemowa wykazuje zależność od wieku:

• Największa u noworodków
• Nieco mniejsza u niemowląt między 1. a 6. miesiącem życia
• Najmniejsza u starszych dzieci

Ta zróżnicowana ekspozycja wynika z niedojrzałości metabolicznej wątroby. Efekt ten jest częściowo kompensowany przez zalecane 50% zmniejszenie dawki dla ciągłej infuzji u dzieci poniżej 6. miesiąca życia.¹⁸

Symulacje stężeń i dawkowanie u dzieci

Symulacja sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX, oparta na parametrach farmakokinetycznych i ocenie zmienności w analizie populacyjnej, wykazuje istotne zróżnicowanie dawkowania w zależności od wieku. Dla pojedynczej blokady krzyżowej rekomendowana dawka musi wzrosnąć o współczynnik 2,7 w młodszej grupie wiekowej oraz o współczynnik 7,4 w przedziale wiekowym 1-10 lat przy przedziale ufności na poziomie 90%, aby osiągnąć poziom toksyczności systemowej. Odpowiednie współczynniki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej wynoszą 1,8 i 3,8.¹⁹

Farmakokinetyka przy blokadzie nerwów obwodowych u dzieci

U niemowląt i dzieci w wieku od 1 do 12 lat otrzymujących 3 mg/kg mc. ropiwakainy do jednorazowej blokady nerwów obwodowych (biodorowo-pachwinowych), symulacja wykazała, że:

• Mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji osiągana jest po 0,8 godz. i wynosi 0,0347 mg/ml (jedna dziesiąta progu toksyczności wynoszącego 0,34 mg/ml)
• Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,074 mg/l (jedna piąta progu toksyczności)

²⁰

W przypadku ciągłej blokady nerwów obwodowych (0,6 mg ropiwakainy/kg na 72 godz.) poprzedzonej jednorazową blokadą nerwów obwodowych 3 mg/kg, mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji wynosi 0,053 mg/l. Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji w tym przypadku wynosi 0,088 mg/l, co stanowi jedną czwartą progu toksyczności.²¹