Właściwości farmakodynamiczne
Romazic 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to lek stosowany w terapii zaburzeń lipidowych, który wykazuje specyficzne działanie na metabolizm cholesterolu w organizmie.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który jest kluczowym enzymem ograniczającym szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do ułatwienia wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Ponadto, lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości zarówno LDL, jak i VLDL w organizmie.³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy pacjenta. Lek zmniejsza stężenie podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo, rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, a także zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.⁴

Istotnym parametrem oceny działania rozuwastatyny jest jej wpływ na stosunek poszczególnych frakcji lipidowych. Lek zmniejsza stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co przyczynia się do poprawy profilu lipidowego pacjenta i zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Reakcja na dawkę leku

Skuteczność rozuwastatyny w redukcji parametrów lipidowych zależy od zastosowanej dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli dla pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.

Tabela: Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)⁶

Czas do osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego rozuwastatyny jest relatywnie krótki. Działanie lecznicze jest osiągane już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie pojawia się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres stosowania leku.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów z hipercholesterolemią, w tym również u osób z współistniejącą hipertriglicerydemią. Efektywność terapeutyczna pozostaje niezależna od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁸

Badania kliniczne fazy III potwierdziły wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, u których średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998), około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie badane dawki wykazywały korzystne działanie na stężenie lipidów i przyczyniały się do osiągnięcia przez pacjentów celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Warto podkreślić, że 33% pacjentów osiągnęło stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, co stanowi cel terapii według zaleceń EAS.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (10

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

Przeprowadzono otwarte badanie z obligatoryjnym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 40 mg. W całej populacji badanej zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Wyniki badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują na dodatkowe korzyści ze stosowania rozuwastatyny w terapii skojarzonej. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z kwasem nikotynowym prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C.¹²

Badanie METEOR

Wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy naczyń tętniczych oceniono w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin). W badaniu wzięło udział 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl). U wszystkich uczestników stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej (CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 13

Wyniki badania METEOR wykazały, że rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo. Różnica wynosiła -0,0145 mm/rok (przedział ufności 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie otrzymującej rozuwastatynę zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – wartość nieznamienna statystycznie), natomiast w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok; p<0,0001).<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0.0145 mm/rok (przedział ufności 95%: – 0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok (p14

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Grupa pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywna dla populacji, u której zazwyczaj stosuje się rozuwastatynę w dawce 40 mg. Ta wysoka dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁵

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) miało na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym. W badaniu uczestniczyło 17802 osób: mężczyźni (≥50 lat) i kobiety (≥60 lat), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁶

Efektem stosowania rozuwastatyny było zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

W analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka, obejmującej pacjentów z wyjściowym ryzykiem według skali Framingham >20% (1558 osób), wykazano statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu do placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>18}

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowaną dla pacjentów powyżej 65 lat). Zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁹

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były: ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo), ból brzucha (0,03% vs 0,02%) oraz wysypka (0,02% vs 0,03%).²⁰

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, których częstość była większa lub zbliżona do obserwowanej w grupie placebo, były: infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo), zapalenia nosa i gardła (7,6% vs 7,2%), ból pleców (7,6% vs 6,9%) oraz ból mięśni (7,6% vs 6,6%).²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną została oceniona w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy z aktywnym leczeniem (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), po której następowała 40-tygodniowa (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwarta faza badania z możliwością zwiększania dawki rozuwastatyny.²²

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci otrzymywali 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.²³

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w zależności od dawki rozuwastatyny. Redukcja wynosiła 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w populacji pediatrycznej.²⁵

Dodatkowo przeprowadzono 2-letnie otwarte badanie kliniczne polegające na zwiększaniu dawki do dawki docelowej u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg raz na dobę, natomiast u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie 6 do <10 lat; -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie 10 do <14 lat; oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl) w grupie 14 do <18 lat.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 27

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-I. Wszystkie zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata trwania badania.²⁸

Podobnie jak w poprzednim badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁹

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. W badaniu uczestniczyło 14 pacjentów (w wieku od 6 do 17 lat), którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.³⁰

Badanie składało się z kilku faz: 4-tygodniowej fazy wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg; fazy cross-over (ze zmianą schematu leczenia), obejmującej 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³¹

Wyniki badania wykazały, że po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo wystąpiło statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).³²

Ponadto, stwierdzono redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C uzyskane po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³³

U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁴

W ramach rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, utrzymywało się zmniejszenie stężenia LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁵

Podobne wyniki uzyskano w badaniu u 7 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ocenianych w otwartym badaniu z obligatoryjnym zwiększaniem dawki. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg obserwowano procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych. Wyniki te były spójne z obserwacjami z wcześniejszych badań w tej populacji pacjentów.³⁶

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁷