Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Charakterystyka farmakokinetyczna rywaroksabanu obejmuje kompleksowe procesy biologiczne, które determinują jego dystrybucję i działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Rivaroxaban Bayer w dawce 2,5 mg w postaci tabletek powlekanych, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-4 godzin od przyjęcia tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym dla dawki 2,5 mg i 10 mg jest wysoka, wynosząc 80-100%, niezależnie od spożycia pokarmu. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg z pokarmem nie wpływa na parametry AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na wartość Cmax, co oznacza, że tabletki mogą być przyjmowane zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.¹

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter dla dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się pewne ograniczenia we wchłanianiu, które są bardziej zauważalne przy przyjmowaniu leku na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu ma charakter umiarkowany, ze zmiennością osobniczą (CV%) w zakresie od 30% do 40%.²

Istotnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest jego zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie odpowiednio AUC i Cmax w porównaniu z podaniem w formie tabletki. Ekspozycja ulega dalszej redukcji, gdy lek jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i niższą ekspozycją na substancję czynną.³

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub jako zawiesina wodna podana przez zgłębnik żołądkowy, a następnie z płynnym posiłkiem, jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również do mniejszych dawek, w tym 2,5 mg.⁴

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – od 92% do 95%, głównie z albuminami. Jest to istotny czynnik wpływający na dostępność wolnej frakcji leku w organizmie. Objętość dystrybucji rywaroksabanu można określić jako umiarkowaną, z objętością dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynoszącą około 50 litrów.⁵

Metabolizm i eliminacja

Procesy metaboliczne i eliminacji rywaroksabanu przebiegają wielotorowo. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionego rywaroksabanu przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁶

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w wyniku przemian niezależnych od cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).⁷

W ludzkim osoczu rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównych czy aktywnych metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny, natomiast po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza przebiega z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u osób młodych oraz od 11 do 13 godzin u pacjentów w podeszłym wieku.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice płciowe

Porównania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości rywaroksabanu. Oznacza to, że płeć nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne tego leku.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹⁰

Wpływ masy ciała

Badania farmakokinetyczne wykazały, że skrajne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, nieprzekraczający 25%. Tak nieznaczne różnice nie uzasadniają modyfikacji dawkowania ze względu na masę ciała.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>11

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy różnymi grupami etnicznymi. Badania obejmowały pacjentów rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej oraz chińskiej, u których parametry farmakokinetyczne były porównywalne.¹²

Zaburzenie czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu:

• U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu. AUC było średnio 1,2-krotnie większe w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej.¹³
• Pacjenci z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) wykazywali znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. W tej grupie pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁴
• Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁵

W zakresie farmakodynamicznym, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz 2,1-krotnie bardziej wydłużony czas protrombinowy (PT) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Pacjenci ci wykazywali większą podatność na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT.¹⁶

Ze względu na stwierdzone zmiany farmakokinetyczne, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.¹⁷

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban wykazuje korelację ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co potwierdzają pomiary klirensu kreatyniny:

• Pacjenci z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) – 1,4-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
• Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) – 1,5-krotne zwiększenie AUC
• Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) – 1,6-krotne zwiększenie AUC¹⁸

Proporcjonalnie do wzrostu stężenia leku, działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu było silniej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek – 1,5-krotnie silniejsze ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa i 1,3-krotnie bardziej wydłużony PT
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek – 1,9-krotnie silniejsze zahamowanie czynnika Xa i 2,2-krotnie bardziej wydłużony PT
• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek – 2-krotnie silniejsze zahamowanie czynnika Xa i 2,4-krotnie bardziej wydłużony PT¹⁹

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%), nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 20

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 21

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z OZW

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) zmierzono stężenia leku w osoczu. Średnia geometryczna stężenia w czasie 2-4 godzin po podaniu (w przybliżeniu odzwierciedlająca stężenie maksymalne) wynosiła 47 µg/L (90% przedział ufności: 13-123 µg/L), a po około 12 godzinach (przybliżone stężenie minimalne w przedziale dawkowania) – 9,2 µg/L (90% przedział ufności: 4,4-18 µg/L).²²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

Zależność pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a różnymi farmakodynamicznymi punktami końcowymi (zahamowanie czynnika Xa, czas protrombinowy – PT, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji – APTT, HepTest) była badana dla szerokiego zakresu dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Relację między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax (model maksymalnego efektu). Natomiast dla PT lepszy okazał się model odcięcia liniowego.²³

Istotne znaczenie ma fakt, że w zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3-4 sekundy/(100 µg/L). Analizy zależności PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁴

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały określone dla wskazań związanych z OZW oraz chorobą wieńcową/chorobą tętnic obwodowych (CAD/PAD).²⁵

Kluczowe parametry farmakokinetyczne rywaroksabanu