Interakcje leku
Rivaroxaban Bayer 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban (Rivaroxaban Bayer) jest substratem zarówno dla CYP3A4, jak i dla glikoproteiny P (P-gp), co może prowadzić do licznych interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji z różnymi grupami leków, które mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii rywaroksabanem.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P powodują znaczące zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Jednoczesne podanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) z rywaroksabanem prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax). Obserwowano znaczne nasilenie działania farmakodynamicznego, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują:²

• leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• inhibitory HIV-proteazy

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P również mogą wpływać na stężenie rywaroksabanu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.³
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – powoduje 1,3-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest bardziej widoczny:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenia Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenia Cmax

  Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta nie jest zazwyczaj istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵

Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁶

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku enoksaparyny (40 mg w pojedynczej dawce) i rywaroksabanu (10 mg w pojedynczej dawce) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁷

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz inhibitorów agregacji płytek krwi z rywaroksabanem wymaga zachowania ostrożności, ponieważ leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.⁸

• Naproksen (500 mg) – nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu z rywaroksabanem (15 mg), choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.⁹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹⁰
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u niektórych pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹¹

Interakcje z lekami SSRI/SNRI

Leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem ze względu na ich działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z rywaroksabanem.¹²

Interakcje z warfaryną

Zamiana leczenia z warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12). Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.¹³

W okresie zmiany leczenia:

• Do monitorowania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać testy aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które warfaryna nie ma wpływu.
• Do monitorowania działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na wynik badania.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁴

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem może prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co skutkuje obniżeniem skuteczności terapeutycznej:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, ze zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych.
• Inne silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą również prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.¹⁵

Inne interakcje

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:

• midazolamem (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również klinicznie istotnych interakcji z pokarmem.¹⁶

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (PT, APTT, HepTest), co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.¹⁷

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego dla rywaroksabanu (Rivaroxaban Bayer) nie są wymienione bezpośrednie interakcje z alkoholem, należy zwrócić uwagę na potencjalne zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem rywaroksabanu i alkoholu.

Alkohol może wpływać na układ krzepnięcia poprzez różne mechanizmy:

• Hamowanie agregacji płytek krwi
• Zaburzenie syntezy czynników krzepnięcia w wątrobie, szczególnie przy przewlekłym spożyciu
• Zwiększenie ryzyka urazów, które mogą prowadzić do krwawień

Jednoczesne spożywanie alkoholu z rywaroksabanem może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami wątroby lub innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko krwawienia.

Pacjenci przyjmujący rywaroksaban powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym ze spożywaniem alkoholu i zaleca się ograniczenie jego spożycia podczas leczenia.

Tabela interakcji z rywaroksabanem