Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu charakteryzują się kompleksowymi procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które determinują jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem różnic w szczególnych populacjach pacjentów.

Wchłanianie

Rywaroksaban podlega szybkiej absorpcji z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym charakteryzuje się prawie całkowitą absorpcją, a biodostępność dla dawki 10 mg w postaci tabletki jest wysoka i wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.¹

Istotne jest to, że przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cₘₐₓ, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno w czasie posiłku, jak i niezależnie od jedzenia.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zjawisko to jest bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku.³

Warto podkreślić, że zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wyjątek stanowi dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest znacznie wyższa i osiąga 70%.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na zależność wchłaniania rywaroksabanu od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Wykazano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cₘₐₓ w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na lek.⁵

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połknąć całej tabletki, dostępność biologiczna (AUC i Cₘₐₓ) rywaroksabanu jest porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy, w porównaniu z całą tabletką. Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym 10 mg.⁶

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza u ludzi, wynoszącym około 92-95%, przy czym wiąże się głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁷

Metabolizm i eliminacja

Procesy metaboliczne i eliminacyjne rywaroksabanu są złożone i obejmują kilka szlaków. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁸

Biotransformacja rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem izoenzymów CYP3A4 i CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).⁹

Istotnym aspektem jest fakt, że rywaroksaban w niezmienionej postaci stanowi najważniejszy związek obecny w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.¹⁰

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi od 11 do 13 godzin.¹¹

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2-4 godziny oraz około 24 godziny po podaniu (co odpowiada w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) μg/l.¹²

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).¹³

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Eₘₐₓ. Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od użytego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/l).¹⁴

Analizy PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Płeć

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁷

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). W związku z tym nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z ekstremalnymi wartościami masy ciała.¹⁸

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁹

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia uszkodzenia tego narządu:

• U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²⁰
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. Podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w tej grupie pacjentów stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²¹
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²²

W aspekcie farmakodynamicznym, w porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²³

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁴

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Szczegółowe zmiany farmakokinetyczne w zależności od stopnia niewydolności nerek przedstawiono w poniższej tabeli:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.²⁵

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁶

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.²⁷