Właściwości farmakokinetyczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil, substancja czynna produktu leczniczego Revival, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku.¹

Wchłanianie

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiemu przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem działania esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W badaniach nie wykryto samego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu w osoczu krwi ani wydalinach organizmu, co potwierdza całkowitą konwersję proleku do aktywnej formy.²

Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu w osoczu osiągane jest w ciągu około 2 godzin po doustnym podaniu leku. Istotną cechą farmakodynamiczną olmesartanu jest proporcjonalne zwiększanie stężenia w osoczu wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej, co wykazuje liniową zależność aż do dawki około 80 mg.³

Warto podkreślić, że posiłki mają minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co umożliwia przyjmowanie leku Revival niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Olmesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Teoretycznie istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami polegająca na wypieraniu olmesartanu z połączeń z białkami, jednak badania wskazują, że ma ona niewielkie znaczenie kliniczne, co potwierdza brak istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem a warfaryną.⁵

Stopień wiązania olmesartanu z krwinkami jest pomijalny. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dawki dożylnej jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l, co wskazuje na dystrybucję głównie w płynie pozakomórkowym.⁶

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic zależnych od płci w farmakokinetyce olmesartanu, co oznacza, że płeć nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku.⁷

Metabolizm i eliminacja

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/godz (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po podaniu doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C, 10-16% podanego izotopu promieniotwórczego wykrywano w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), natomiast pozostała ilość była eliminowana z kałem.⁸

Uwzględniając ogólnoustrojową dostępność wynoszącą 25,6%, można określić, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i przez wątrobę (około 60%). Cała wykryta promieniotwórczość pochodziła z olmesartanu – nie wykryto żadnego innego istotnego metabolitu, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu leku. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne.⁹

Ze względu na znaczący udział wydalania z żółcią, stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹⁰

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji leku po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu pierwszych kilku dawek i nie obserwuje się dalszej kumulacji po 14 dniach ciągłego podawania leku. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/godz i jest niezależny od dawki.¹¹

Parametry farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka olmesartanu badana u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 16 lat wykazała, że klirens olmesartanu u dzieci i młodzieży jest podobny do klirensu u osób dorosłych po uwzględnieniu masy ciała.¹²

Należy jednak zaznaczyć, że brak jest dostępnych informacji dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, AUC (pole powierzchni pod krzywą) w stanie stacjonarnym było zwiększone o około 35% u pacjentów w podeszłym wieku (65-75 lat) i o około 44% u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (>75 lat), w porównaniu z pacjentami młodszymi. Zjawisko to może być przynajmniej częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek towarzyszącym procesowi starzenia się w tej grupie pacjentów. ^{75 lat), w porównaniu z pacjentami młodszymi. Może to być przynajmniej częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.”>14}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, AUC w stanie stacjonarnym było istotnie zwiększone w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Obserwowano stopniowy wzrost AUC zależny od stopnia zaawansowania niewydolności nerek:¹⁵

• zwiększenie o około 62% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• zwiększenie o około 82% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• zwiększenie o około 179% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu, wartości AUC były zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej:¹⁶

• zwiększenie o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• zwiększenie o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Frakcja niezwiązana olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła:¹⁷

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Należy zaznaczyć, że olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje z koleswelamem

Kolesewelam, jako substancja wiążąca kwasy żółciowe, może wpływać na farmakokinetykę olmesartanu. W badaniach u zdrowych ochotników stwierdzono, że jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku powoduje:¹⁹

• zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28%
• zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabsze działanie, tj.:²⁰

• zmniejszenie Cmax o 4%
• zmniejszenie AUC o 15%

Dodatkowo stwierdzono, że okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.²¹