Właściwości farmakodynamiczne leku

Olmesartan medoksomil, substancja czynna preparatu Revival, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09C A08). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szeregiem właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego skuteczność w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania

Olmesartan medoksomil to silny, doustny, wybiórczy antagonista receptorów angiotensyny II typu AT1. Jego działanie opiera się na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II zależnych od receptora AT1, niezależnie od źródła czy drogi syntezy angiotensyny II. Ta selektywna blokada receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny oraz stężeń angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym niewielkim zmniejszeniu stężenia aldosteronu.²

Warto zaznaczyć, że angiotensyna II stanowi podstawowy hormon wpływający na naczynia krwionośne w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywając kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na receptor typu 1 (AT1).³

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Istotne cechy charakterystyczne działania leku obejmują:⁴

• Brak niedociśnienia tętniczego po pierwszej dawce
• Brak tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia
• Brak nawrotu nadciśnienia po przerwaniu terapii

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełny 24-godzinny okres między dawkami. Co istotne, podawanie leku w jednej dawce dobowej daje podobny efekt hipotensyjny jak podawanie tej samej całkowitej dawki w schemacie podzielonym (dwa razy na dobę).⁵

Podczas ciągłej terapii olmesartanem medoksomilem maksymalne obniżenie ciśnienia krwi występuje po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, jednak istotny efekt hipotensyjny jest widoczny już po 2 tygodniach stosowania. Preparat wykazuje również działanie addytywne przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem, a takie skojarzenie jest dobrze tolerowane przez pacjentów.⁶

Należy zaznaczyć, że wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony.⁷

Badania kliniczne w cukrzycy z mikroalbuminurią

Badanie ROADMAP

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) stanowiło istotny projekt kliniczny obejmujący 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Głównym celem badania było ustalenie, czy terapia olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii.⁸

Podczas średnio 3,2-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora dla angiotensyny II (AIIRA).⁹

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie leczonej olmesartanem. Jednak po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego, zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.¹⁰

W analizie drugorzędowych punktów końcowych incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Odnotowano większą częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu w porównaniu z placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]), przy podobnej częstości występowania:¹¹

• Udaru niezakończonego zgonem: 14 pacjentów (0,6%) wobec 8 pacjentów (0,4%)
• Zawału serca niezakończonego zgonem: 17 pacjentów (0,8%) wobec 26 pacjentów (1,2%)
• Zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe: 11 pacjentów (0,5%) wobec 12 pacjentów (0,5%)

Śmiertelność ogólna była liczbowo większa dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹²

Badanie ORIENT

Randomizowane badanie ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzono w Japonii i Chinach z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. Celem badania była ocena wpływu olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe.¹³

W trakcie średnio 3,1-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹⁴

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791).¹⁵

Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). W analizie szczegółowej odnotowano:¹⁶

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo
• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%)
• Udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%)
• Zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%)

Powyższe wyniki wskazują na wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu, natomiast pozostałe zdarzenia występowały rzadziej lub z podobną częstością jak w grupie placebo.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeciwnadciśnieniowe działanie olmesartanu medoksomilu u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym u 302 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat.¹⁸

Badana populacja obejmowała kohortę 112 pacjentów wyłącznie rasy czarnej oraz 190 pacjentów różnych ras, w tym 38 pacjentów rasy czarnej. Główną przyczyną podwyższonego ciśnienia było pierwotne nadciśnienie tętnicze, które występowało u 87% pacjentów w kohorcie rasy czarnej oraz 67% pacjentów w kohorcie różnych ras.¹⁹

Dawkowanie w badaniu było zróżnicowane w zależności od masy ciała pacjentów:

• Pacjenci o masie ciała od 20 do <35 kg: randomizacja do grup otrzymujących 2,5 mg (niska dawka) lub 20 mg (wysoka dawka) olmesartanu medoksomilu raz na dobę
• Pacjenci o masie ciała ≥35 kg: randomizacja do grup otrzymujących 5 mg (niska dawka) lub 40 mg (wysoka dawka) olmesartanu medoksomilu raz na dobę

Wyniki badania wykazały, że olmesartan medoksomil powoduje znaczące zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi, w sposób zależny od dawki. Zarówno niskie, jak i wysokie dawki leku znacząco zmniejszały ciśnienie skurczowe krwi odpowiednio o 6,6 oraz 11,9 mmHg w porównaniu z wartościami wyjściowymi.²⁰

Efekt hipotensyjny obserwowano również podczas 2-tygodniowej randomizowanej fazy prowadzonej z odstawieniem produktu leczniczego, przy czym zarówno średnie skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi znamiennie statystycznie wzrosło w grupie placebo w porównaniu z grupą przyjmującą olmesartan medoksomil. Istotne jest, że leczenie było skuteczne zarówno u pacjentów z pierwotnym, jak i wtórnym nadciśnieniem tętniczym, jednak obniżenie ciśnienia krwi było mniejsze u pacjentów rasy czarnej, podobnie jak zaobserwowano to w populacji osób dorosłych.²¹

W tym samym badaniu oceniano również 59 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat o masie ciała ≥5 kg, którzy przyjmowali 0,3 mg/kg olmesartanu medoksomilu raz na dobę przez 3 tygodnie w otwartej fazie, a następnie byli randomizowani do grup przyjmujących olmesartan medoksomil lub placebo w fazie z podwójnie ślepą próbą. Pod koniec drugiego tygodnia odstawiania produktu leczniczego średnie ciśnienie skurczowe/rozkurczowe było niższe o 3/3 mmHg u pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej olmesartan medoksomil, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna (95% CI -2 do 7 / -1 do 7).²²

Informacje dotyczące skojarzonej terapii sercowo-naczyniowej

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – dostarczyły istotnych informacji dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:²⁴

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas równoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:²⁶

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny potencjalnych korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:²⁸

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W szczególności zaobserwowano:²⁹

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• Wyższą częstość zdarzeń niepożądanych w grupie aliskirenu, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Powyższe wyniki badań klinicznych wskazują na konieczność ostrożnego stosowania skojarzonej terapii z użyciem leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka działań niepożądanych.³⁰