Właściwości farmakokinetyczne leku Reverantza (olmesartan medoksomil + amlodypina)

Produkt leczniczy Reverantza, zawierający połączenie olmesartanu medoksomilu i amlodypiny, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne wynikające z obecności obu substancji czynnych. Zrozumienie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tych składników ma kluczowe znaczenie dla właściwego stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Właściwości farmakokinetyczne połączenia olmesartanu medoksomilu i amlodypiny

Podczas doustnego podawania produktu Reverantza, maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi obserwuje się po 1,5-2 godzinach, natomiast maksymalne stężenie amlodypiny pojawia się później, po 6-8 godzinach od przyjęcia leku. Szybkość i stopień wchłaniania obu substancji czynnych są porównywalne z tymi, które obserwuje się przy podawaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach. Jest to istotna informacja potwierdzająca brak interakcji farmakokinetycznych między składnikami aktywnymi preparatu.²

Ważnym aspektem praktycznym jest brak wpływu pokarmu na biodostępność obu substancji czynnych zawartych w produkcie Reverantza, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, bez obawy o zmianę jego właściwości farmakokinetycznych.³

Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil działa jako prolek, który podlega szybkiej konwersji do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas wchłaniania leku z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi i wydalinach nie stwierdza się obecności niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani niezmienionego łańcucha bocznego medoksomilu, co świadczy o pełnej aktywacji proleku.⁴

Całkowita biodostępność olmesartanu podawanego w postaci tabletek wynosi średnio 25,6%. Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (C_max) osiągane jest po około 2 godzinach od doustnego podania. Stężenia olmesartanu w osoczu zwiększają się w sposób w przybliżeniu liniowy wraz ze zwiększaniem pojedynczych dawek doustnych do około 80 mg, co ułatwia przewidywanie efektów zmiany dawkowania.⁵

Spożywanie pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co potwierdza możliwość podawania olmesartanu medoksomilu niezależnie od posiłków.⁶

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji polegających na wypieraniu z tych wiązań przez inne jednocześnie podawane substancje czynne jest niewielkie. Potwierdza to brak klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną, która również silnie wiąże się z białkami osocza.⁷

Olmesartan charakteryzuje się również bardzo niskim powinowactwem do krwinek czerwonych. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo niewielka i wynosi 16-29 l.⁸

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi średnio 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, 10-16% podanego izotopu promieniotwórczego wykryto w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania dawki), a pozostałą ilość stwierdzono w kale.⁹

Na podstawie ogólnoustrojowej dostępności wynoszącej 25,6% można określić, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (około 60%). Całą odzyskaną promieniotwórczość zidentyfikowano jako olmesartan, nie wykryto innych znaczących metabolitów, co świadczy o braku istotnego metabolizmu olmesartanu.¹⁰

Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczny udział dróg żółciowych w eliminacji olmesartanu, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹¹

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu mieści się w zakresie od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany już po kilku pierwszych dawkach i nie obserwuje się kumulacji po 14 dniach podawania leku. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od dawki.¹²

Interakcje olmesartanu z innymi lekami

Istotną interakcję farmakokinetyczną zaobserwowano między olmesartanem medoksomilem a kolesevelamem – substancją wiążącą kwasy żółciowe. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powodowało zmniejszenie C_max o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. Efekt ten był słabszy w przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku – obserwowano wtedy zmniejszenie C_max i AUC odpowiednio o 4% i 15%.¹³

Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu ulegał skróceniu o 50-52% niezależnie od tego, czy był podawany jednocześnie z kolesevelamem, czy 4 godziny przed jego przyjęciem.¹⁴

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach od momentu podania, co wskazuje na wolniejsze wchłanianie w porównaniu z olmesartanem. Całkowita biodostępność amlodypiny jest stosunkowo wysoka i szacuje się ją na 64-80%.¹⁵

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się w wysokim stopniu (około 97,5%) z białkami osocza. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, wchłanianie amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożywania pokarmu.¹⁶

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza, wynoszącym 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Jest ona w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów.¹⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Obecnie brak danych dotyczących farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu i amlodypiny u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)

U pacjentów z nadciśnieniem w wieku podeszłym obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej o około 35% u osób w wieku 65-75 lat oraz o około 44% u osób w wieku powyżej 75 lat, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zjawisko to może być częściowo związane z przeciętnym pogorszeniem czynności nerek w tej grupie wiekowej.¹⁹

Mimo tych różnic, zalecana dawka początkowa dla pacjentów w podeszłym wieku jest taka sama jak dla młodszych pacjentów, należy jednak zachować szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki.²⁰

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest porównywalny u pacjentów młodych i starszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji są zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.²¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany farmakokinetyki olmesartanu. AUC w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o 62%, 82% i 179% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób.²²

W przypadku amlodypiny, która w dużym stopniu metabolizowana jest do nieczynnych metabolitów, a jedynie 10% substancji macierzystej wydalane jest w stanie niezmienionym z moczem, zmiany stężenia w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek amlodypinę można podawać w zwykłej dawce. Warto zaznaczyć, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wartości AUC są zwiększone odpowiednio o 6% i 65% w porównaniu do grupy kontrolnej osób zdrowych. Po 2 godzinach od podania dawki, niezwiązana frakcja olmesartanu u osób zdrowych, pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi odpowiednio 0,26%, 0,34% i 0,41%.²⁴

Po wielokrotnym podaniu olmesartanu medoksomilu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu jest ponownie o około 65% większa niż w grupie kontrolnej osób zdrowych. Średnie wartości C_max olmesartanu są jednak podobne u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁵

Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

W przypadku amlodypiny dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące jej stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%.²⁷

Zestawienie podstawowych parametrów farmakokinetycznych składników produktu Reverantza