Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Reverantza

Reverantza należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC C09DB02). Produkt ten łączy w sobie dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego, co prowadzi do efektu addytywnego w kontroli ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania składników

Reverantza zawiera dwie substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania:

• Olmesartan medoksomil – wybiórczy antagonista receptorów angiotensyny II typu 1 (AT₁), blokujący działanie angiotensyny II w zakresie zwężania naczyń i wydzielania aldosteronu
• Amlodypina – antagonista wapnia, opóźniający przezbłonowy napływ jonów wapnia poprzez kanały typu L do mięśni gładkich naczyń i serca

Połączenie tych substancji zapewnia synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z substancji czynnych stosowana w monoterapii.²

Mechanizm działania olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil po podaniu szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan. Jego działanie polega na blokowaniu receptorów AT₁ dla angiotensyny II – kluczowego hormonu układu renina-angiotensyna-aldosteron. Angiotensyna II odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez zwężanie naczyń krwionośnych, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, pobudzanie serca oraz zwiększanie reabsorpcji sodu przez nerki.³

Wybiórczy antagonizm olmesartanu wobec receptorów AT₁ powoduje charakterystyczne zmiany biochemiczne w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, takie jak:

• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi
• Zwiększenie stężenia angiotensyny I i II
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu krwi

Olmesartan medoksomil zapewnia długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego, bez ryzyka wystąpienia niedociśnienia po pierwszej dawce, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia czy też nawrotu nadciśnienia po nagłym przerwaniu terapii.⁴

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia o względnie wysokiej selektywności naczyniowej. Hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia przez kanały typu L zależne od potencjału. Badania wykazały, że cząsteczka amlodypiny wiąże się zarówno z miejscami dihydropirydynowymi, jak i poza-dihydropirydynowymi. Jej działanie na komórki mięśni gładkich naczyń jest znacznie silniejsze niż na komórki mięśnia sercowego.⁵

Przeciwnadciśnieniowy mechanizm działania amlodypiny opiera się na bezpośrednim rozkurczającym wpływie na mięśnie gładkie naczyń tętniczych, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i w konsekwencji obniżenia ciśnienia tętniczego. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, podczas terapii amlodypiną nie obserwuje się niedociśnienia po pierwszej dawce, tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nagłego powrotu nadciśnienia po przerwaniu leczenia.⁶

Amlodypina nie wpływa znacząco na częstość akcji serca ani stężenie katecholamin w osoczu krwi. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek powoduje zmniejszenie oporu naczyniowego w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego oraz efektywny przepływ osocza przez nerki, bez wpływu na przesączoną frakcję i białkomocz.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania kliniczne preparatu złożonego

Skuteczność kliniczna preparatu złożonego olmesartan medoksomil + amlodypina została potwierdzona w kilku randomizowanych badaniach klinicznych. Najważniejsze wyniki przedstawiono poniżej.

Badanie pierwsze (ośmiotygodniowe)

W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 1940 pacjentów (71% rasy białej, 29% innych ras). Wykazano, że kombinacja olmesartanu medoksomilu i amlodypiny powodowała znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż monoterapia tymi substancjami.⁸

Średnia zmiana skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi była zależna od zastosowanej dawki i wynosiła:

• -24/-14 mmHg dla kombinacji 20 mg + 5 mg
• -25/-16 mmHg dla kombinacji 40 mg + 5 mg
• -30/-19 mmHg dla kombinacji 40 mg + 10 mg

Reverantza o mocy 40 mg + 5 mg powodowała dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w pozycji siedzącej o 2,5/1,7 mmHg w porównaniu z dawką 20 mg + 5 mg. Analogicznie, dawka 40 mg + 10 mg obniżała ciśnienie skurczowe/rozkurczowe dodatkowo o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu do dawki 40 mg + 5 mg.⁹

Odsetek pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą) wynosił odpowiednio:

• 42,5% dla dawki 20 mg + 5 mg
• 51,0% dla dawki 40 mg + 5 mg
• 49,1% dla dawki 40 mg + 10 mg

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu złożonego obserwowano już w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia.<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz 10

Badanie drugie (terapia dodatkowa amlodypiną)

W drugim randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność dodania amlodypiny u pacjentów rasy białej z niedostateczną kontrolą ciśnienia krwi podczas 8-tygodniowej monoterapii 20 mg olmesartanu.¹¹

U pacjentów kontynuujących leczenie tylko 20 mg olmesartanu, po kolejnych 8 tygodniach ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o -10,6/-7,8 mmHg. Natomiast dodanie 5 mg amlodypiny spowodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).¹²

Odsetek pacjentów osiągających docelowe ciśnienie tętnicze (<140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą) był znacznie wyższy w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (44,5%) w porównaniu do monoterapii olmesartanem 20 mg (28,5%).<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz 13

Badanie trzecie (terapia dodatkowa olmesartanem)

W kolejnym badaniu klinicznym oceniano skuteczność dodania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej z niedostateczną kontrolą ciśnienia podczas 8-tygodniowej monoterapii 5 mg amlodypiny.¹⁴

U pacjentów otrzymujących jedynie 5 mg amlodypiny, ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/-5,7 mmHg. Dodanie olmesartanu medoksomilu spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia:

• Dodanie 20 mg olmesartanu: -15,3/-9,3 mmHg
• Dodanie 40 mg olmesartanu: -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001)

Odsetek pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego wynosił:

• 29,9% w grupie otrzymującej monoterapię 5 mg amlodypiny
• 53,5% w grupie otrzymującej kombinację 20 mg olmesartanu + 5 mg amlodypiny
• 50,5% w grupie otrzymującej kombinację 40 mg olmesartanu + 5 mg amlodypiny

Te wyniki wskazują na wyraźną przewagę terapii skojarzonej nad monoterapią.<sup data-drug="Reverantza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów nadal otrzymujących jedynie 5 mg amlodypiny ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/ -5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -16,7/- 9,5 mmHg (p < 0.0001). Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz 15

Dodatkowe informacje o skuteczności

We wszystkich trzech badaniach klinicznych potwierdzono, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze preparatu złożonego olmesartan medoksomil + amlodypina utrzymywało się przez pełny 24-godzinny okres między dawkami przy stosowaniu raz na dobę. Stosunek działania średniego do maksymalnego wynosił 71-82% zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. Całodobową skuteczność potwierdzono dodatkowo w badaniach z ambulatoryjnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego.¹⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu złożonego olmesartan medoksomil + amlodypina jest porównywalne u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku, płci oraz obecności cukrzycy. W dwóch otwartych, nierandomizowanych badaniach długoterminowych wykazano trwałą skuteczność działania preparatu o mocy 40 mg + 5 mg przez okres jednego roku u 49-67% pacjentów.¹⁷

Badania dotyczące olmesartanu medoksomilu

Badanie ROADMAP

W badaniu ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uczestniczyło 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni okres obserwacji wynosił 3,2 roku. Badanie miało na celu ustalenie, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii.¹⁸

Pierwotny punkt końcowy badania wykazał znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie leczonej olmesartanem. Po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym zmniejszenie ryzyka nie było jednak statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.¹⁹

Analizując drugorzędowe punkty końcowe, zaobserwowano:

• Incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) w grupie olmesartanu i 94 pacjentów (4,2%) w grupie placebo
• Wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do placebo (3 pacjentów [0,1%])
• Podobną częstość występowania udarów niezakończonych zgonem (14 pacjentów [0,6%] w grupie olmesartanu wobec 8 pacjentów [0,4%] w grupie placebo)
• Podobną częstość zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem (17 pacjentów [0,8%] w grupie olmesartanu wobec 26 pacjentów [1,2%] w grupie placebo)
• Podobną częstość zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] w grupie olmesartanu wobec 12 pacjentów [0,5%] w grupie placebo)

Śmiertelność ogólna była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%]) niż w grupie placebo (15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁰

Badanie ORIENT

W randomizowanym badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, badano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. Pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, przez średnio 3,1 roku.²¹

Wyniki badania ORIENT pokazały:

• Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów (41,1%) w grupie olmesartanu i 129 pacjentów (45,4%) w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791)
• Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów (14,2%) w grupie olmesartanu i 53 pacjentów (18,7%) w grupie placebo

Drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 10 pacjentów (3,5%) w grupie olmesartanu wobec 3 pacjentów (1,1%) w grupie placebo
• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: 19 pacjentów (6,7%) wobec 20 pacjentów (7,0%)
• Udar niezakończony zgonem: 8 pacjentów (2,8%) wobec 11 pacjentów (3,9%)
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem: 3 pacjentów (1,1%) wobec 7 pacjentów (2,5%)

Wyniki te sugerują brak istotnej korzyści z terapii olmesartanem w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w badanej populacji.²²

Badania dotyczące amlodypiny

Badania u pacjentów z niewydolnością serca

W badaniach hemodynamicznych oraz kontrolowanych badaniach klinicznych opartych na testach wysiłkowych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazano, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego mierzonego następującymi parametrami:²³

• Tolerancja wysiłku
• Frakcja wyrzutowa lewej komory
• Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Badanie PRAISE

Badanie kontrolowane placebo (PRAISE) oceniało pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE. Wykazano, że amlodypina nie powoduje zwiększenia ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca.²⁴

Badanie PRAISE-2

W przedłużonym, długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) analizowano stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub wyników badań wskazujących na chorobę niedokrwienną. Pacjenci byli leczeni ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych.²⁵

Wyniki badania PRAISE-2 pokazały, że amlodypina:

• Nie wpływała na śmiertelność ogólną i z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Była związana z większą częstością występowania obrzęku płuc
• Nie powodowała istotnych różnic w częstości nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo