Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Reverantza

Produkt leczniczy Reverantza zawierający olmesartan medoksomil i amlodypinę został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jego stosowania. Badania te obejmowały zarówno ocenę skojarzonego działania obu substancji czynnych, jak i analizę ich indywidualnych profili bezpieczeństwa.¹

Toksyczność skojarzenia olmesartanu medoksomilu i amlodypiny

W ramach oceny bezpieczeństwa skojarzenia substancji czynnych przeprowadzono 3-miesięczne badanie toksyczności dawek wielokrotnych podawanych doustnie na szczurach. W badaniu tym zaobserwowano następujące zmiany:²

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz zmiany w nerkach – związane z działaniem olmesartanu medoksomilu
• Zmiany w jelitach obejmujące rozszerzenie światła i rozlane pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy – przypisywane amlodypinie
• Zmiany w nadnerczach, w tym przerost komórek kłębkowych kory i tworzenie się wodniczek w komórkach pęczkowych kory – przypisywane amlodypinie
• Przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych – związany z działaniem amlodypiny

Co istotne, zaobserwowane zmiany nie zwiększały wcześniej obserwowanej toksyczności poszczególnych substancji czynnych, nie wywoływały nowej toksyczności, a także nie stwierdzono zjawiska synergii toksyczności.³

Olmesartan medoksomil – szczegółowe dane przedkliniczne

Toksyczność przewlekła olmesartanu medoksomilu

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach olmesartan medoksomil wykazywał działania podobne do innych antagonistów receptorów AT₁ i inhibitorów ACE.⁴ Obserwowane efekty obejmowały:

• Zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi
• Zmniejszenie masy serca
• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)
• Histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek, w tym zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej i rozszerzenie kanalików

Powyższe działania niepożądane wynikały z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu i występowały również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT₁ i inhibitorów ACE. Istotne jest, że te działania można ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.⁵

U badanych gatunków (szczury i psy) zaobserwowano również zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych nerek. Zmiany te są typowe dla inhibitorów ACE i antagonistów receptorów AT₁ i najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego.⁶

Genotoksyczność olmesartanu medoksomilu

Badania genotoksyczności wykazały, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro, podobnie jak inne antagonisty receptorów AT₁. Jednak istotne jest, że w kilku badaniach in vivo z zastosowaniem olmesartanu medoksomilu w bardzo dużych dawkach doustnych (do 2000 mg/kg) nie odnotowano znaczącego działania genotoksycznego.⁷

Całościowa analiza danych z programu badającego genotoksyczność wskazuje, że jest mało prawdopodobne, aby olmesartan medoksomil wykazywał działanie genotoksyczne w warunkach klinicznych.⁸

Rakotwórczość olmesartanu medoksomilu

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał rakotwórczy olmesartanu medoksomilu:⁹

• 2-letnie badanie na szczurach
• Dwa 6-miesięczne badania rakotwórczości na myszach transgenicznych

W żadnym z tych badań nie stwierdzono działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu.

Wpływ na rozród i teratogenność olmesartanu medoksomilu

W badaniach rozrodczości prowadzonych na szczurach olmesartan medoksomil nie wpływał na płodność i nie wykazywał działania teratogennego.¹⁰ Jednakże stwierdzono, że podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II:

• Narażenie na olmesartan medoksomil zmniejszało przeżywalność potomstwa
• Narażenie matek w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji powodowało poszerzenie miedniczek nerkowych u potomstwa¹¹

W badaniach na królikach olmesartan medoksomil okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, co jest zgodne z obserwacjami dla innych leków przeciwnadciśnieniowych. Mimo to, nie zaobserwowano oznak działania toksycznego dla płodów królików.¹²

Amlodypina – szczegółowe dane przedkliniczne

Wpływ amlodypiny na rozmnażanie

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych efektów po podaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):¹³

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa różne badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność u szczurów:¹⁴

1. W pierwszym badaniu amlodypinę podawano w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) samcom szczurów przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem. W tym badaniu nie stwierdzono wpływu na płodność.
2. W drugim badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni. W tym przypadku zaobserwowano:¹⁵
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości nasienia
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości amlodypiny na szczurach i myszach otrzymujących substancję w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę.¹⁶ W tych badaniach nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.

Najwyższa zastosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W przypadku myszy ta dawka była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, a u szczurów była dwukrotnie większa od tej dawki (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).¹⁷

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁸