Właściwości farmakokinetyczne leku Ranolteril

Tolterodyna, substancja czynna leku Ranolteril, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który decyduje o jej działaniu terapeutycznym w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem najważniejszych aspektów dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Podstawowe cechy farmakokinetyczne

Tolterodyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Zarówno tolterodyna, jak i jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy osiągają maksymalne stężenie w surowicy już po 1-3 godzinach od podania leku. Okres półtrwania tolterodyny wynosi od 2 do 3 godzin u pacjentów intensywnie metabolizujących, natomiast u osób słabo metabolizujących (pozbawionych enzymu CYP2D6) wydłuża się do około 10 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, bo już w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia regularnego przyjmowania leku.²

Warto zaznaczyć, że pokarm nie wpływa istotnie na dostępność niezwiązanej tolterodyny oraz jej aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób intensywnie metabolizujących, mimo że obserwuje się zwiększenie stężenia tolterodyny przy przyjmowaniu leku z posiłkiem. Również u osób słabo metabolizujących nie należy oczekiwać klinicznie istotnych zmian związanych z przyjmowaniem leku podczas posiłku.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega znaczącemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym uczestniczy enzym CYP2D6. Proces ten prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej aktywności farmakologicznej.⁴

Biodostępność bezwzględna tolterodyny różni się znacząco w zależności od zdolności metabolicznych pacjenta:

• U osób intensywnie metabolizujących (stanowiących większość populacji) – wynosi 17%
• U osób słabo metabolizujących (pozbawionych enzymu CYP2D6) – wynosi 65%

Ta różnica ma istotne znaczenie dla stężeń leku osiąganych w organizmie.⁵

Dystrybucja

Zarówno tolterodyna, jak i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się w przeważającej części z orozomukoidem (kwaśną alfa-1-glikoproteiną), jednym z białek osocza. Frakcje niezwiązane, które odpowiadają za aktywność farmakologiczną, stanowią odpowiednio 3,7% dla tolterodyny i 36% dla metabolitu 5-hydroksymetylowego. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Tolterodyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu po podaniu doustnym. Główny szlak metaboliczny przebiega z udziałem polimorficznego enzymu CYP2D6, co prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu.⁷

Warto podkreślić, że w populacji występuje polimorfizm genetyczny dotyczący enzymu CYP2D6:

• Osoby intensywnie metabolizujące – stanowią większość populacji
• Osoby słabo metabolizujące – około 7% populacji, osoby te nie mają aktywności enzymu CYP2D6

U osób słabo metabolizujących głównym szlakiem metabolicznym jest dealkilacja z udziałem izoenzymu CYP3A4, prowadząca do powstania tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego.⁸

Kinetyka eliminacji

Całkowity klirens tolterodyny wykazuje znaczną zmienność w zależności od fenotypu metabolicznego:

• U osób intensywnie metabolizujących – około 30 l/h
• U osób słabo metabolizujących – znacznie zmniejszony, co prowadzi do około 7-krotnie większych stężeń tolterodyny w surowicy, przy jednoczesnym braku istotnych stężeń metabolitu 5-hydroksymetylowego

⁹

Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną identyczną jak tolterodyna. Mimo różnic w profilu wiązania się z białkami, całkowita ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do skojarzonej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku. Dlatego też bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są porównywalne, niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.¹⁰

Drogi wydalania

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie tolterodyny ([14C]-tolterodyna) wykazały, że lek jest wydalany głównie z moczem (około 77%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (około 17%). Charakterystyka wydalania poszczególnych form leku przedstawia się następująco:

• Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej tolterodyny
• Około 4% stanowi metabolit 5-hydroksymetylowy
• Większość wydalanych metabolitów to metabolit karboksylowany (51%) i odpowiadający mu metabolit dealkilowany (29%)

¹¹

Farmakokinetyka tolterodyny wykazuje liniowość w zakresie dawek terapeutycznych, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki.¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy jest około 2-krotnie większa niż u osób bez zaburzeń czynności wątroby. Ta zmiana ma istotne znaczenie kliniczne i może wymagać dostosowania dawkowania.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min) średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest 2-krotnie większa. Dodatkowo, stężenie innych metabolitów w osoczu jest znacząco zwiększone (do 12 razy), jednak kliniczne znaczenie tej zwiększonej ekspozycji pozostaje nieustalone. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki tolterodyny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tolterodyny wykazuje pewne różnice w zależności od wieku pacjenta:

• U młodzieży działanie danej dawki substancji czynnej (w mg) jest podobne jak u pacjentów dorosłych
• U dzieci w wieku 5-10 lat średnia ekspozycja na daną dawkę (w mg) substancji czynnej jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż u dorosłych

Te różnice mają znaczenie przy doborze odpowiedniej dawki dla pacjentów pediatrycznych.¹⁵