Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Ramlolan zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, dla których zgromadzono odrębne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła ramiprylu

Badania toksykologiczne ramiprylu wykazały, że podawanie doustne nie powodowało ostrej toksyczności u gryzoni i psów. W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach, psach i małpach, którym długotrwale podawano ramipryl drogą doustną, zaobserwowano następujące efekty:²

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu – obserwowane u wszystkich trzech badanych gatunków zwierząt
• Zmiany w obrazie krwi – występujące u szczurów, psów i małp
• Znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego – zaobserwowane u psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej tego leku

W badaniach tolerancji długoterminowej ustalono następujące dawki dobowe niepowodujące szkodliwych działań:³

Wpływ ramiprylu na rozród i teratogenność

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie przeprowadzono na szczurach, królikach i małpach. Nie wykazały one właściwości teratogennych leku. Płodność zarówno u samic, jak i u samców szczura nie uległa zmniejszeniu podczas przyjmowania ramiprylu.⁴

Wykazano jednak, że podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁵

Ponadto, trwałe uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁶

Mutagenność ramiprylu

Przeprowadzone szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na płodność i rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące efekty przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.):⁸

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniu wpływu amlodypiny na płodność u szczurów nie stwierdzono negatywnych efektów przy dawkach do 10 mg/kg mc. na dobę (dawka 8-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.). Samcom podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁹

Natomiast w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano substancję w karmie. Stosowano dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Nie wykazano działania rakotwórczego amlodypiny.¹¹

Największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc. Wartość ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

W badaniach potencjału mutagennego amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹³