Właściwości farmakokinetyczne leku Ramlolan

Produkt leczniczy Ramlolan, dostępny w różnych dawkach (2,5 mg + 5 mg, 5 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg, 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg), zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników produktu.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po doustnym podaniu ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po upływie jednej godziny. Na podstawie badań ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na ten parametr. Biodostępność ramiprylatu (aktywnego metabolitu ramiprylu) po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w stanie równowagi dynamicznej, podczas stosowania typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.²

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%. Ten stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie.³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do ramiprylatu. Pozostałe szlaki metaboliczne obejmują przekształcanie do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.⁴

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Jest to spowodowane silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją z połączenia z enzymem. Ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji z bardzo małymi stężeniami w osoczu. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.⁵

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitów w mleku matki. Jednakże skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie został jeszcze zbadany.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, a stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się u tych pacjentów. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁸

Laktacja: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki, jednak skutek po podaniu dawek wielokrotnych pozostaje nieznany.⁹

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek. Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6-12 godzinach od podania dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Istotne jest, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹¹

Metabolizm i wydalanie amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co umożliwia podawanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej i 60% w postaci metabolitów.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – amlodypina

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku jak i u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku występuje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla pacjentów w badanej grupie wiekowej.¹⁴

Dzieci i młodzież: Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą pod względem narażenia. Dostępne dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁵

Porównanie właściwości farmakokinetycznych ramiprylu i amlodypiny