Właściwości farmakodynamiczne leku Ramlolan

Ramlolan należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistów wapnia, klasyfikowany kodem ATC: C09 BB07. Lek ten zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które działają synergistycznie w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który po wchłonięciu ulega biotransformacji do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Główny mechanizm działania ramiprylatu polega na hamowaniu enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), katalizując przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozkład bradykininy, która jest substancją o działaniu wazodilatacyjnym.²

Podwójny mechanizm działania ramiprylatu – zmniejszenie stężenia angiotensyny II oraz zwiększenie stężenia bradykininy – prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dodatkowo, przez zmniejszenie stężenia angiotensyny II, ramipryl redukuje wydzielanie aldosteronu, co przyczynia się do zmniejszenia retencji sodu i wody w organizmie.³

Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym jest na ogół mniejsza w porównaniu z pacjentami innych ras, co wiąże się z niższą aktywnością reniny u tych osób.⁴

Właściwości przeciwnadciśnieniowe ramiprylu

Ramipryl skutecznie zmniejsza obwodowy opór tętniczy, prowadząc do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Istotne jest, że działanie to nie powoduje odruchowego przyspieszenia czynności serca. W większości przypadków nie obserwuje się znaczących zmian przepływu osocza przez nerki ani wskaźnika przesączania kłębuszkowego.⁵

Profil farmakokinetyczny ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego: 1-2 godziny po podaniu doustnym⁶
• Maksymalny efekt po podaniu pojedynczej dawki: 3-6 godzin⁷
• Czas trwania działania pojedynczej dawki: około 24 godziny⁸
• Czas do osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego: 3-4 tygodnie ciągłego leczenia⁹

Badania kliniczne potwierdzają, że działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu utrzymuje się w terapii długoterminowej, nawet do 2 lat. Nagłe odstawienie leku nie wywołuje zjawiska z odbicia (rebound effect), czyli gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.¹⁰

Skuteczność kliniczna ramiprylu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Znaczący wkład w ocenę skuteczności klinicznej ramiprylu wniosło badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym wzięło udział ponad 9200 pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie to objęło osoby po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu.¹¹

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania:

• zawału mięśnia sercowego
• zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• udaru mózgu

Redukcja dotyczyła zarówno poszczególnych punktów końcowych, jak i złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.¹²

Ramipryl w nefropatii cukrzycowej

Badanie MICRO-HOPE, stanowiące podgrupę badania HOPE, oceniało wpływ ramiprylu w dawce 10 mg w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza podstawowa wykazała, że jawna nefropatia rozwinęła się u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu wobec 8,4% w grupie placebo, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3–40], p = 0,027).¹³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Badania kliniczne oceniające jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z innymi lekami blokującymi układ RAAS przyniosły istotne dane dotyczące bezpieczeństwa takiego postępowania. Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe ani na wskaźniki chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w przypadku stosowania terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią.¹⁵

Z uwagi na podobieństwa farmakodynamiczne, powyższe wyniki mają znaczenie dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE, oceniające skuteczność dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową, zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak zgony sercowo-naczyniowe, udary mózgu, hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁷

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat. W pierwszym badaniu z udziałem 244 pacjentów, stosowano małe, średnie lub duże dawki ramiprylu przez 4 tygodnie. Lek okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast największa dawka obniżała ciśnienie rozkurczowe. W grupach otrzymujących średnie i duże dawki zaobserwowano istotne obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹⁸

W drugim badaniu, trwającym 4 tygodnie, w którym uczestniczyło 218 pacjentów, nie zaobserwowano istotnego statystycznie powrotu ciśnienia tętniczego do wartości wyjściowych po odstawieniu ramiprylu, niezależnie od zastosowanego zakresu dawek. Badanie to nie wykazało również liniowej zależności reakcji od dawki u pediatrycznych pacjentów.¹⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał wapniowy lub antagonista jonów wapnia). Jej mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.²⁰

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic. W przypadku leczenia dławicy piersiowej, amlodypina działa poprzez dwa główne mechanizmy:²¹

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.²²
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowej perfuzji, jak i w strefach niedokrwienia. Ten mechanizm powoduje zwiększenie podaży tlenu do mięśnia sercowego, co jest szczególnie istotne u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).²³

Właściwości kliniczne amlodypiny

Stosowanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez całą dobę. Ze względu na powolne rozpoczęcie działania, po podaniu amlodypiny nie występuje ostre niedociśnienie tętnicze.²⁴

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnych skutków metabolicznych i brak wpływu na stężenie lipidów w osoczu. Lek może być stosowany u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak astma, cukrzyca i dna moczanowa.²⁵

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniano stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, którzy nie mieli objawów choroby niedokrwiennej serca i przyjmowali stałe dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast w grupie otrzymującej amlodypinę zaobserwowano częstsze występowanie obrzęku płuc.²⁶

Amlodypina w profilaktyce zawału mięśnia sercowego – badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniającym zachorowalność i śmiertelność w łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniu tętniczym. Porównano w nim trzy różne metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg dziennie), lizynopryl (inhibitor ACE, 10-40 mg dziennie) oraz chlorotalidon (diuretyk tiazydowy, 12,5-25 mg dziennie).²⁷

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak: ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 28}

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem) lub inny epizod miażdżycy naczyń (51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory serca potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• aktualne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlorotalidon (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,07], p = 0,65).²⁹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p < 0,001). Nie wykazano natomiast istotnych różnic w zakresie śmiertelności ogólnej (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).<sup data-drug="Ramlolan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo- naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 30

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny została potwierdzona w badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym. Badanie wykazało, że amlodypina w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg zmniejszała skurczowe ciśnienie tętnicze znacznie skuteczniej niż placebo, choć różnica pomiędzy obiema dawkami nie była statystycznie istotna.³¹

Nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Brak również danych dotyczących długoterminowego wpływu leku podawanego w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w późniejszym wieku.³²

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań ramiprylu z amlodypiną ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu.³³