Właściwości farmakokinetyczne produktu Ramizek Plus

Produkt leczniczy Ramizek Plus zawiera dwie substancje czynne o różnych właściwościach farmakokinetycznych – bisoprolol fumaran oraz ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników aktywnych.¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie (ponad 90%) z przewodu pokarmowego. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi 85-90%. Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu. Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi około 31,86 ng/ml i jest osiągane po około 2 godzinach od przyjęcia leku (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. […] Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Warto zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach są wysoce zależne od pH środowiska i mogą ulegać zmianom.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy czym stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim stopniu przenika przez łożysko oraz barierę krew-mózg (w porównaniu z metoprololem i propranololem).⁴

Metabolizm

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie leku wykryto wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Metabolizm zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A4, prowadząc do powstania nieaktywnych metabolitów. Bisoprolol jest także metabolizowany przez CYP2D6, jednak nie wydaje się to mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Proces metabolizmu bisoprololu przebiega następująco: po O-dealkilacji następuje utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego. U człowieka te metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Bisoprolol nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny.⁶

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Warto podkreślić, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, co przekłada się na niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwoma drogami: 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykrywa się mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h.⁸

Okres półtrwania bisoprololu w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej. Stężenie bisoprololu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. Podczas spadku stężenia zachodzi skomplikowana dystrybucja leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania wydłuża się do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i niezależna od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Badania przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 µg/l (w porównaniu do 36 µg/l u zdrowych ochotników). Zmiany te nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakodynamicznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia, okres półtrwania leku w fazie eliminacji był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących 2,5 mg bisoprololu było niemal równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.¹²

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się do poziomu istotnego klinicznie u osób w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.¹³

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁴

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i osiąga stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się istotnie w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹⁵

Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁶

Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenia w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi.¹⁷

Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹⁸

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przez karboksyloesterazy. Ponadto, ramipryl jest metabolizowany do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które wszystkie są nieaktywne farmakologicznie.¹⁹

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i (lub) o niewchłoniętym leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²⁰

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. Podczas początkowego, szybkiego spadku, oznaczającego dystrybucję leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Z powodu silnego wiązania z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem, ramiprylat cechują dwie fazy eliminacji. W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, a w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest wydłużony i wynosi >50 godzin. ^{50 godzin.”>21}

Po pojedynczej dawce 10 mg ramiprylu u zdrowych ochotników okres półtrwania ramiprylatu wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.²²

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.²³

Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁴

Liniowość lub nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie.²⁵

Zaobserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁶

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁸

Laktacja: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest jednak znany.²⁹

Osoby w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób.³⁰

Wyższe stężenia krążącego ramiprylatu obserwowano także u starszych ochotników (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).³¹

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg m.c. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001).<sup data-drug="Ramizek Plus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 32

Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek. Dawka 0,05 mg/kg m.c. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg m.c. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³³

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godziny; okres półtrwania wynosił 2,4 ± 1,2 godziny. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godziny; okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godziny.³⁴

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.³⁵

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że w przypadku tych pacjentów odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁶

Rasa: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.³⁷