Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramizek Plus

Preparat Ramizek Plus, zawierający dwie substancje czynne – bisoprolol fumaran oraz ramipryl, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym dotyczącym bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące każdej z substancji czynnych wchodzących w skład leku.¹

Badania przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Badania konwencjonalne przeprowadzone dla bisoprololu, obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W zakresie wpływu na reprodukcję, badania toksyczności wykazały, że bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne.³

Należy jednak zaznaczyć, że bisoprolol, podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, stosowany w dużych dawkach wykazywał:

• Działanie toksyczne na ciężarne samice, objawiające się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i redukcją masy ciała⁴
• Toksyczne działanie na zarodek/płód, manifestujące się zwiększoną częstością resorpcji płodu, zmniejszoną masą urodzeniową potomstwa oraz opóźnionym rozwojem fizycznym⁵

Ważne jest podkreślenie, że podczas badań przedklinicznych bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego.⁶

Badania przedkliniczne dotyczące ramiprylu

W badaniach dotyczących ostrej toksyczności stwierdzono, że doustne podawanie ramiprylu nie wywołuje toksycznego działania u gryzoni i psów.⁷

Długotrwałe podawanie ramiprylu było przedmiotem badań na szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.⁸

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę odnotowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej substancji.⁹

Badane gatunki tolerowały następujące dawki dobowe ramiprylu bez wystąpienia szkodliwego działania:

• Szczury – 2 mg/kg/dobę¹⁰
• Psy – 2,5 mg/kg/dobę¹¹
• Małpy – 8 mg/kg/dobę¹²

Warto odnotować, że zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.¹³

Wpływ ramiprylu na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały teratogennych właściwości ramiprylu.¹⁴

Substancja nie wpływała negatywnie na płodność zarówno u samic, jak i u samców szczura.¹⁵

Istotne jest jednak, że podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹⁶

Badania genotoksyczności i mutagenności ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności z wykorzystaniem różnych systemów badawczych, które nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹⁷

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy Ramizek Plus zawiera dobrze poznane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Lek jest przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, co oznacza, że jego stosowanie nie powoduje zwiększenia narażenia środowiskowego w porównaniu do stosowania obu substancji osobno.¹⁸