Właściwości farmakokinetyczne leku Ramizek Plus

Ramizek Plus jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: ramipryl oraz bisoprololu fumaran. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz ich zmienność w różnych populacjach pacjentów.¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol po podaniu doustnym wykazuje niemal całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego (>90%). Z uwagi na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (około 10-15%), biodostępność bisoprololu jest bardzo wysoka i wynosi 85-90%.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%.”>2} Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu, chociaż zaobserwowano, że zakres i szybkość wchłaniania w jelitach mogą być zależne od pH.³

Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml jest osiągane po około 2 godzinach (Tmax).⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała, a wiązanie z białkami osocza utrzymuje się na poziomie około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1.⁵ Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w znacznym stopniu dystrybuowany w organizmie, natomiast w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. Lek przenika przez barierę krew-mózg w mniejszym stopniu w porównaniu z metoprololem i propranololem.⁶

Metabolizm

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu bisoprololu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji.⁷ Bisoprolol jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4 do nieczynnych metabolitów, przy niewielkim udziale CYP2D6, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁸

Główny szlak metaboliczny obejmuje O-dealkilację, po której następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Te metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka.⁹ Lek nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania, który występuje w przypadku debryzochiny.¹⁰

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a analogiczna część ulega metabolizmowi w wątrobie. Bisoprolol cechuje się jedynie umiarkowanym klirensem wątrobowym i niewielkim efektem pierwszego przejścia (≤10%) po podaniu doustnym.¹¹

Eliminacja

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema równoważnymi drogami: 50% dawki ulega metabolizmowi w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej.¹² Z kałem wydalane jest mniej niż 2% dawki. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h.¹³

Eliminacja bisoprololu z osocza przebiega w sposób trójfazowy:

• Faza szybkiego spadku stężenia, odpowiadająca dystrybucji leku – okres półtrwania 2-4 godziny¹⁴
• Pozorna faza eliminacji – okres półtrwania 9-18 godzin¹⁵
• Końcowa faza eliminacji – okres półtrwania >50 godzin ^{50 godzin.”>16}

Ten długi okres półtrwania w fazie eliminacji zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej.¹⁷

Liniowość lub nieliniowość

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.¹⁸

Farmakokinetyka bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) ulega wydłużeniu do około 13,5 godziny po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę. Maksymalne stężenie w surowicy wynosi 62 μg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników wartość ta wynosi 36 μg/l.¹⁹ Pomimo tych zmian nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakodynamiczne.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia zaobserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników.²⁰ Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było niemal równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.²¹

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek w znacznym stopniu wpływa na zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.²²

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się w stopniu istotnym klinicznie u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta.²³

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest zwiększone, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.²⁴

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu godziny.²⁵ Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się w istotnym stopniu w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.²⁶ Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.²⁷

Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.²⁸

Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza.²⁹ Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny (ACE), wiążąc się z nią w stężeniach podobnych do stężenia enzymu, przy czym równowaga osiągana jest powoli.³⁰

Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi.³¹ Objętość dystrybucji wynosi około 90 litrów, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 litrów.³²

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu – ramiprylatu – przez karboksyloesterazy. Oprócz tego przekształcany jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które są farmakologicznie nieaktywne.³³

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem.³⁴ Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętym leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.³⁵

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:³⁶

• Faza szybkiego spadku stężenia (dystrybucja) – okres półtrwania wynosi 2-4 godziny³⁷
• Pozorna faza eliminacji – okres półtrwania wynosi 9-18 godzin³⁸
• Końcowa faza eliminacji – okres półtrwania wydłużony >50 godzin (związany z wiązaniem z ACE) ^{50 godzin.”>39}

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom, oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.⁴⁰

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica wynika z wysycalnej zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.⁴¹ Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane jest po około 2-4 dobach leczenia.⁴² Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.⁴³

Liniowość lub nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką.⁴⁴ Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie.⁴⁵ Niewielka nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek znaczenie kliniczne.⁴⁶

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu wskutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu.⁴⁷ Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁴⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny.⁴⁹ Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁵⁰ U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.⁵¹

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Nie określono jednak wpływu stosowania wielokrotnych dawek.⁵²

Osoby w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe.⁵³ Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników.⁵⁴ Także odzysk z moczu był podobny jak u młodszych ochotników.⁵⁵

Ogólnie dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zbliżone do odpowiadających im danych u młodszych, zdrowych osób.⁵⁶ Opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w starszym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).⁵⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg.⁵⁸ Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.⁵⁹

Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001).<sup data-drug="Ramizek Plus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 60 Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.⁶¹

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powoduje uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg.⁶² Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom prowadzi do uzyskania stężenia większego niż u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.⁶³

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg.⁶⁴ W tej grupie pacjentów zaobserwowano następujące parametry:

• Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu: 57,0 ± 26,8 ng/ml (osiągane po 1,4 h)⁶⁵
• Okres półtrwania ramiprylu: 2,4 ± 1,2 godz.⁶⁶
• Maksymalne stężenie ramiprylatu: 27,9 ± 24 ng/ml (osiągane po 4,6 godz.)⁶⁷
• Okres półtrwania ramiprylatu: 6 ± 4,2 godz.⁶⁸

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.⁶⁹ U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.⁷⁰

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż u zdrowych ochotników.⁷¹ Wytwarzanie ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, lecz proces ten był spowolniony.⁷² Z tego względu u pacjentów z niewydolnością serca zaleca się stosowanie niższych dawek początkowych (1,25-2,5 mg) z indywidualnym dostosowywaniem dawki, przy czym dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.⁷³

Rasa

Należy zauważyć, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.⁷⁴