Właściwości farmakokinetyczne
Ramizek Plus 2,5 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramizek Plus

Produkt leczniczy Ramizek Plus zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol w postaci fumaranu oraz ramipryl. Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym, co determinuje ich działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obu składników, uwzględniając ich wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację.¹

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol po podaniu doustnym charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego, przekraczającym 90%. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), biodostępność bisoprololu jest wysoka i wynosi około 85-90%. Istotnym aspektem wchłaniania bisoprololu jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na jego biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, w ciągu 2-3 godzin od podania. Badania wykazały, że po podaniu doustnym 10 mg fumaranu bisoprololu zdrowym osobom na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 31,86 ng/ml i jest osiągane po około 2 godzinach (Tmax). Należy jednak zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach są zależne od pH środowiska i mogą ulegać zmianie.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Lek wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że bisoprolol jest szybko i w znacznym stopniu dystrybuowany w organizmie, natomiast w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. Substancja przenika również przez barierę krew-mózg w niewielkim stopniu w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami, takimi jak metoprolol czy propranolol.³

Metabolizm

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie biotransformacji uczestniczą głównie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Za metabolizm bisoprololu odpowiada przede wszystkim izoenzymy CYP3A4, który przekształca go do nieczynnych metabolitów. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczy także CYP2D6, jednak nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Metabolizm bisoprololu przebiega poprzez O-dealkilację, a następnie utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego. U człowieka metabolity te nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Istotną cechą bisoprololu jest to, że nie ulega on stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania, który obserwuje się w przypadku debryzochiny. Około 50% podanej dawki jest wydalane z moczem w niezmienionej postaci, a pozostała część podlega metabolizmowi wątrobowemu. Bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁴

Eliminacja

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema głównymi drogami:

• 50% dawki podlega metabolizmowi w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki
• Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

Z kałem wydalane jest poniżej 2% podanej dawki. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej. Okres półtrwania może ulec wydłużeniu w określonych populacjach pacjentów:

• Do około 18 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• Do około 13 godzin u pacjentów z marskością wątroby

⁵

Liniowość lub nieliniowość

Bisoprolol charakteryzuje się liniową kinetyką, która nie zmienia się w zależności od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.⁶

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny. Maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 μg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników wartość ta wynosi 36 μg/l. Mimo tych różnic, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych otrzymujących bisoprolol w dawkach 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia, zaobserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było niemal równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Stwierdzono również, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że funkcja nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.⁸

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu u osób w podeszłym wieku nie zmienia się w stopniu istotnym klinicznie, dlatego dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie badań określających ilość leku odzyskiwanego z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Co istotne, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na wchłanianie ramiprylu. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹¹

Dystrybucja

Ramipryl wykazuje znaczne powinowactwo do białek osocza – około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Charakterystyczną cechą ramiprylatu jest wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny (ACE), z którą wiąże się w stężeniach podobnych do stężenia enzymu, osiągając wolno stan równowagi. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹²

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do czynnego metabolitu – ramiprylatu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem karboksyloesteraz. Oprócz ramiprylatu powstają również inne metabolity, takie jak ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu, które są nieaktywne farmakologicznie.¹³

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i (lub) o leku niewchłoniętym. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:

1. Podczas początkowej, szybkiej fazy, oznaczającej dystrybucję leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny
2. Z powodu silnego wiązania z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem, ramiprylat cechują dwie fazy eliminacji:
   • W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin
   • W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest wydłużony i wynosi >50 godzin

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Liniowość lub nieliniowość

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z zastosowaną dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydroliza ramiprylu do ramiprylatu są podobne w zakresie dawek od 5 do 50 mg, gdyż maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Zaobserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się u tych pacjentów. Mimo to, maksymalne stężenia ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami wątroby nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁷

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, ramiprylu nie wykrywa się w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest znany.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki, przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku, wykazały pewne różnice w porównaniu z młodszymi pacjentami. U starszych pacjentów zaobserwowano:

• Wyższe maksymalne stężenia ramiprylatu
• Większe pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC)
• Nieznacznie wyższe średnie stężenie maksymalne ramiprylu w surowicy
• Nieznacznie dłuższy okres półtrwania ramiprylu

Mimo tych różnic, odzysk z moczu nie różnił się istotnie od wartości uzyskiwanych u młodszych ochotników. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zatem zasadniczo podobne do danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.

Zależność od dawki charakteryzowała się następująco:

• Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg
• Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę

²⁰

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. U tych pacjentów zaobserwowano:

• Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynoszące 57,0 ± 26,8 ng/ml, osiągane po 1,4 h
• Okres półtrwania (T1/2) wynoszący 2,4 ± 1,2 godz.
• Maksymalne stężenie ramiprylatu wynoszące 27,9 ± 24 ng/ml, osiągane po 4,6 godz.
• Okres półtrwania (T1/2) dla substancji czynnej wynoszący 6 ± 4,2 godz.

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że w przypadku pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg), a dawki powyżej 5 mg rzadko są konieczne.²¹

Rasa

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Należy uwzględnić tę informację przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.²²