Właściwości farmakodynamiczne leku Ramizek Plus

Ramizek Plus należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inhibitory ACE w skojarzeniu z innymi substancjami czynnymi (kod ATC: C09BX05). Preparat zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (beta-adrenolityk) oraz ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny), których właściwości farmakodynamiczne wzajemnie się uzupełniają w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Bisoprolol – mechanizm działania

Bisoprolol jest wysoce selektywnym beta₁-adrenolitykiem, który nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów beta₂ znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta₂ zaangażowanych w regulację metaboliczną. Dzięki tej wybiórczości, bisoprolol zwykle nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta₂. Selektywność działania wobec receptorów beta₁-adrenergicznych utrzymuje się również przy dawkach przekraczających zakres terapeutyczny.²

Ramipryl – mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten, obecny zarówno w osoczu jak i tkankach, katalizuje dwa kluczowe procesy:

• konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – silnej substancji zwężającej naczynia krwionośne
• rozkład bradykininy – związku o działaniu rozszerzającym naczynia

W wyniku zahamowania tych procesów przez ramiprylat następuje redukcja wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowanie rozpadu bradykininy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu.³

Warto zauważyć, że reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest przeciętnie słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, u których zazwyczaj występuje mała aktywność reniny, w porównaniu z pacjentami innych ras.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Bisoprolol – działanie farmakodynamiczne

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalne działanie terapeutyczne osiąga po 3-4 godzinach od podania. Ze względu na okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin, efekt terapeutyczny utrzymuje się przez całą dobę. Maksymalny efekt hipotensyjny bisoprololu jest zazwyczaj osiągany po około 2 tygodniach terapii.⁵

Doraźne podanie bisoprololu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca prowadzi do zmniejszenia częstości akcji serca i objętości wyrzutowej, a w konsekwencji zmniejsza pojemność minutową serca oraz zużycie tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu początkowo zwiększony opór obwodowy ulega redukcji.⁶

Mechanizmem leżącym u podstaw działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków jest przypuszczalnie zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu prowadzi do hamowania reakcji na pobudzenie współczulne, co skutkuje zwolnieniem czynności serca, osłabieniem kurczliwości i w konsekwencji zmniejszeniem zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen – efekt szczególnie korzystny w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁷

Ramipryl – działanie farmakodynamiczne

Nadciśnienie tętnicze

Podanie ramiprylu osobom z nadciśnieniem tętniczym powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego, bez istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki i wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Efektem jest obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁸

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki jest widoczny po 1-2 godzinach, a maksymalne działanie występuje zwykle po 3-6 godzinach od podania doustnego. Efekt hipotensyjny pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.⁹

Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy w terapii ciągłej jest zazwyczaj osiągany po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).¹⁰

Niewydolność serca

Ramipryl wykazuje skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA, stosowany jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Lek korzystnie wpływa na hemodynamikę serca poprzez:

• obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co jest istotnym elementem patofizjologii niewydolności serca.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bisoprolol – skuteczność kliniczna

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność bisoprololu było badanie CIBIS II, w którym uczestniczyło 2647 pacjentów. Zdecydowaną większość (83%, N=2202) stanowili pacjenci z niewydolnością serca klasy III według NYHA, a pozostałych 17% (N=445) zaliczono do klasy IV NYHA. Wszyscy uczestnicy cierpieli na stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤35% potwierdzoną w badaniu echokardiograficznym.¹²

Wyniki badania wykazały, że zastosowanie bisoprololu prowadziło do:

• Zmniejszenia całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%)
• Zmniejszenia częstości nagłych zgonów z 6,3% do 3,6% (redukcja względna o 44%)
• Redukcji liczby epizodów niewydolności serca wymagających hospitalizacji z 17,6% do 12% (redukcja względna o 36%)
• Istotnej poprawy stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA

Podczas inicjowania terapii i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje związane z bradykardią (0,53%), niedociśnieniem tętniczym (0,23%) i ostrą dekompensacją (4,97%), jednak częstość tych zdarzeń nie przekraczała wartości obserwowanych w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym okresie badania zarejestrowano 20 udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności w grupie leczonej bisoprololem, w porównaniu do 15 takich przypadków w grupie placebo.¹³

Ramipryl – skuteczność kliniczna

Nadciśnienie tętnicze

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych przeprowadzonych w praktyce ogólnej, jak i w bardziej rygorystycznych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym obserwowano odpowiednią reakcję na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg na dobę. Warto zauważyć, że odsetek odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem (około 40%), jednak w tej grupie można wzmocnić działanie hipotensyjne poprzez dodanie leku moczopędnego.¹⁴

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniżała zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie zaburzając prawidłowych dobowych wahań ciśnienia ani częstości akcji serca. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występowało po 4-8 godzinach i utrzymywało się przez 24 godziny od momentu podania.¹⁵

Działanie hipotensyjne ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą, a wyniki badań wskazują, że lek korzystnie wpływa na redukcję wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ramipryl zmniejsza także przerost lewej komory serca i jest dobrze tolerowany w praktyce klinicznej – leczenie z powodu nietolerancji przerywa maksymalnie 5% pacjentów.¹⁶

Niewydolność serca

Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje:

• Zmniejszenie obciążenia następczego, co prowadzi do zwiększenia objętości wyrzutowej komór i poprawy frakcji wyrzutowej
• Redukcję obciążenia wstępnego, skutkującą zmniejszeniem przekrwienia płucnego i ogólnoustrojowego oraz obrzęków
• Poprawę bilansu tlenowego poprzez zmniejszenie zapotrzebowania na tlen dzięki redukcji obciążenia wstępnego i następczego
• Hamowanie niekorzystnego wpływu angiotensyny II na remodelację mięśnia sercowego

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca pojedyncza doustna dawka ramiprylu (5 mg lub 10 mg) wykazywała korzystny wpływ na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, co prowadziło do odruchowego wzrostu pojemności minutowej serca.¹⁷

Skuteczność ramiprylu potwierdzono również u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, gdzie lek pomaga ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego. W badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) przeprowadzonym na dużą skalę wykazano, że ramipryl w dawce 5 mg lub 10 mg na dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystny efekt był widoczny już po 30 dniach leczenia i był najbardziej wyraźny u pacjentów z poważniejszymi uszkodzeniami komór po zawale.¹⁸

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym / nefroprotekcja

W badaniu prewencyjnym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z kontrolą placebo, obejmującym ponad 9200 pacjentów, ramipryl był dołączany do standardowej terapii. Do badania zakwalifikowano pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych – zarówno po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych), jak i pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).¹⁹

Badanie wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno pojedynczo, jak i w złożonym pierwszorzędowym punkcie końcowym obejmującym wszystkie te zdarzenia.²⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (podwójna blokada układu RAA) pochodzą z dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dla parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, podobnie jak zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).²⁴

Dzieci i młodzież

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% przypadków nadciśnienie miało charakter samoistny) w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali ramipryl w dawkach małych, średnich lub dużych. Celem było osiągnięcie stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniom uzyskiwanym u dorosłych po zastosowaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.²⁵

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl nie wykazał skuteczności w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce powodował obniżenie ciśnienia rozkurczowego. Ramipryl w dawkach średnich lub dużych istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²⁶

Efekt ten nie został potwierdzony w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu z odstawieniem leku z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym na 218 dzieciach w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). W badaniu tym obserwowano niewielkie zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, ale nie odnotowano statystycznie istotnego powrotu do wartości wyjściowych w żadnym z trzech ocenianych zakresów dawek ramiprylu [dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średnie (2,5 mg – 10 mg) lub dawki duże (5 mg – 20 mg)] przeliczanych odpowiednio do masy ciała. Ponadto nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki u dzieci.²⁷