Właściwości farmakokinetyczne
Raenom 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna, substancja czynna preparatu Raenom, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie kliniczne. Lek występuje jako enancjomer S i nie ulega biokonwersji w badaniach in vivo. Głównym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co jest konsekwencją efektu pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Podczas przyjmowania leku z pokarmem wchłanianie jest opóźnione o około 1 godzinę, a ekspozycja na lek w osoczu zwiększa się o 20% do 30%. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków, co pozwala na zmniejszenie międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek.²

Dystrybucja leku

Iwabradyna w około 70% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie równowagi u pacjentów wynosi około 100 litrów. Po długotrwałym podawaniu leku w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 38%).³

Metabolizm iwabradyny

Iwabradyna podlega intensywnemu metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w jelitach. Proces oksydacji zachodzi wyłącznie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również odbywa się przy udziale CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na ten enzym. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby wpływała na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Należy jednak pamiętać, że substancje silnie hamujące lub indukujące CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁴

Eliminacja leku

Iwabradyna jest wydalana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 2 godziny (co odpowiada 70%-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co umożliwia podawanie leku dwa razy na dobę. Całkowity klirens osiąga wartość około 400 ml/min, podczas gdy klirens nerkowy stanowi około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnych proporcjach z kałem i moczem. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka iwabradyny ma charakter liniowy w zakresie dawek doustnych od 0,5 do 24 mg, co oznacza, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki w tym zakresie.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) między pacjentami w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) a populacją ogólną. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Zatem u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh do 7 punktów) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są zbyt ograniczone, aby formułować jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie prowadzono badań u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Analiza zależności między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze wzrostem stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu w zakresie dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się mniejszą proporcjonalność między stężeniem leku a zwolnieniem częstości pracy serca, z tendencją do osiągnięcia efektu plateau. Zwiększone narażenie na iwabradynę podczas jej stosowania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego zwolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze przy jednoczesnym podawaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów, co potwierdza podobny mechanizm działania leku niezależnie od wieku.¹²