Właściwości farmakodynamiczne leku

Iwabradyna, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Raenom, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (inne leki nasercowe), kod ATC: C01EB17. Charakteryzuje się unikatowym mechanizmem działania oraz specyficznym wpływem na układ sercowo-naczyniowy, co przekłada się na jej skuteczność w leczeniu chorób układu krążenia.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca. Jej mechanizm działania opiera się na wybiórczym i swoistym wpływie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Istotną cechą iwabradyny jest jej wysoce selektywne działanie – lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy, nie wpływając na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym czy komorach serca. Co więcej, iwabradyna nie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego ani na repolaryzację komory.²

Iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który jest bardzo podobny do prądu If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach, takich jak nagłe zmiany natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę może powodować zaburzenia widzenia. Zaburzenia te opisywane są jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Działanie farmakodynamiczne

Głównym działaniem farmakodynamicznym iwabradyny u ludzi jest swoiste, zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analizy dawkozależności wykazały, że przy dawkach do 20 mg dwa razy na dobę obserwuje się tendencję do wystąpienia efektu plateau. Zjawisko to wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę.⁴

Podczas stosowania iwabradyny w zalecanych dawkach obserwuje się zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Co istotne, lek nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (brak ujemnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór.⁵

Badania z zakresu elektrofizjologii klinicznej potwierdziły, że iwabradyna nie wpływa na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego czy skorygowany odstęp QT. Ponadto, u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie wykazała niekorzystnego wpływu na ten parametr.⁶

Skuteczność kliniczna w stabilnej dusznicy bolesnej

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania kontrolowane placebo, jedno z atenololem i jedno z amlodypiną). Łącznie w badaniach tych wzięło udział 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2 617 otrzymywało iwabradynę.⁷

Iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazała skuteczność w zakresie wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Skuteczność potwierdzono również dla dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść dawki 5 mg dwa razy na dobę wykazano w badaniu porównawczym z atenololem – po miesiącu leczenia iwabradyną w tej dawce stwierdzono wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi o około 1 minutę. Po trzech miesiącach stopniowego zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę, obserwowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund.⁸

W badaniu wykazano korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny również u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Skuteczność dawek 5 mg i 7,5 mg dwa razy na dobę była stała we wszystkich badaniach w odniesieniu do parametrów testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Zaobserwowano również zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez 24 godziny.⁹

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem (50 mg raz na dobę), iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów testu wysiłkowego, kiedy aktywność leku była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu).¹⁰

Z kolei w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 725 pacjentów leczonych amlodypiną (10 mg raz na dobę), nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w okresie najmniejszej aktywności leku, natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w okresie największej aktywności (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).¹¹

W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, którzy otrzymywali amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku, iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź definiowano jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).¹²

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez cały okres leczenia trwający 3-4 miesiące w ramach badań klinicznych. Nie zaobserwowano oznak rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znaczącym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze oraz obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.¹³

Długotrwałe zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n=713). Nie zaobserwowano wpływu leku na stężenia glukozy czy metabolizm lipidów. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało również u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w tej grupie był podobny do obserwowanego w populacji ogólnej.¹⁴

Skuteczność kliniczna w badaniach BEAUTIFUL i SIGNIFY

W badaniu BEAUTIFUL, które objęło 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%) otrzymujących optymalną terapię dodatkową (86,9% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki), głównym kryterium skuteczności było połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945).¹⁵

W randomizowanej podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1 507) nie zaobserwowano niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).¹⁶

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), otrzymujących optymalną terapię dodatkową. W badaniu zastosowano schemat dawkowania większy niż zatwierdzony [dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla osób w wieku ≥75 lat) z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę]. Główne kryterium skuteczności stanowił złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów podczas badania.¹⁷

Obserwowano nieznaczne, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% vs 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,18, p=0,018). Natomiast w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥I wg CCS (n=14 286) nie wykazano takiej zależności (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,11, p=0,110). Stosowane w badaniu dawkowanie wyższe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.¹⁸

Badanie SHIFT w przewlekłej niewydolności serca

Badanie SHIFT było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (trwającą ≥4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i/lub antagonistów receptora angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) oraz antagonistów aldosteronu (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.¹⁹

Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, przy wartości wyjściowej wynoszącej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a grupą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę po 28 dniach, 9,1 uderzeń na minutę po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń na minutę po 24 miesiącach.²⁰

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Efekt ten zaobserwowano już w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na wyniki pierwotnego punktu końcowego wpływ miały głównie komponenty związane z niewydolnością serca: hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).²¹

Redukcję w zakresie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie, niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy lub nadciśnienia w wywiadzie.²²

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4 150) zaobserwowano większą redukcję pierwotnego złożonego punktu końcowego, wynoszącą 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001). Podobne wyniki uzyskano dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.²³

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).²⁴

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według klasyfikacji NYHA (w stosunku do ostatnio określonej wartości) u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę, w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).²⁵

Bezpieczeństwo okulistyczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 97 pacjentów przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne mające na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej. Badania te obejmowały elektroretinogram, statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia, widzenie barwne oraz ostrość widzenia. Pacjenci byli leczeni iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Wyniki nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności związanej ze stosowaniem leku.²⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, otrzymujących optymalną terapię dodatkową. Badana grupa obejmowała pacjentów w różnych przedziałach wiekowych: 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 w wieku 1-3 lata i 63 w wieku 3-18 lat. Iwabradynę otrzymało 74 pacjentów (w stosunku 2:1 wobec placebo).²⁷

Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg, oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg. Dawki były dostosowywane do odpowiedzi terapeutycznej, a maksymalne dozwolone dawki wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. Iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami leku wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny przeprowadzonym u 24 zdrowych ochotników.²⁸

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo podczas okresu dostosowywania dawki, trwającego od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]). Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę w podgrupie 1-3 lata, 0,10 ± 0,04 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę w podgrupie 3-18 lat z masą ciała <40 kg i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg.²⁹

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach leczenia zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawę w zakresie klasy NYHA zaobserwowano u 37,7% pacjentów otrzymujących iwabradynę wobec 25% w grupie placebo. Chociaż zaobserwowano korzystne trendy w obu tych parametrach, różnice nie osiągnęły istotności statystycznej.³⁰

Profil bezpieczeństwa stosowania iwabradyny u dzieci w okresie rocznej obserwacji był podobny do profilu opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.³¹

Należy podkreślić, że nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój, ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa w kontekście redukcji chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.³²

Wymagania dotyczące badań w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Podobnie, Agencja uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.³³