Interakcje leku
Raenom 7,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna, substancja czynna produktu leczniczego Raenom, ze względu na swój mechanizm działania oraz wpływ na układ sercowo-naczyniowy może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami. Dokładna znajomość tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów leczonych tym produktem.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą mechanizmów działania leków i wynikają z ich wzajemnego wpływu na funkcje fizjologiczne organizmu. W przypadku iwabradyny najistotniejsze są interakcje związane z wpływem na częstość pracy serca oraz na odstęp QT.²

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Jednoczesne stosowanie niezalecane obejmuje produkty lecznicze wydłużające odstęp QT w EKG. Należą do nich:

• Leki przeciwarytmiczne stosowane w kardiologii: chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron³
• Leki stosowane w innych dziedzinach medycyny: pimozyd, zyprazydon, sertyndol (leki przeciwpsychotyczne), meflochina, halofantryna, pentamidyna (leki przeciwpasożytnicze), cyzapryd (lek prokinetyczny), erytromycyna podawana dożylnie (antybiotyk makrolidowy)⁴

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z tymi lekami, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca wywołane przez iwabradynę może dodatkowo nasilać wydłużenie odstępu QT, zwiększając ryzyko groźnych arytmii. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne ze względów klinicznych, należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta.⁵

Leki moczopędne

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością dotyczy szczególnie leków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu, takich jak tiazydowe leki moczopędne i pętlowe leki moczopędne. Hipokaliemia spowodowana działaniem tych leków może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii stanowi istotny czynnik predysponujący do wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT (wrodzonym lub indukowanym farmakologicznie).⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne iwabradyny są związane głównie z metabolizmem poprzez izoenzym cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez ten izoenzym i jednocześnie jest bardzo słabym inhibitorem CYP3A4. Iwabradyna nie wpływa na metabolizm ani stężenia w osoczu innych substratów CYP3A4 (zarówno o słabym, umiarkowanym, jak i silnym działaniu hamującym).⁷

Natomiast inhibitory i induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na metabolizm i farmakokinetykę iwabradyny:

• Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, co może nasilać bradykardię i związane z nią działania niepożądane⁸
• Induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie iwabradyny w osoczu, co może osłabiać jej działanie terapeutyczne⁹

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane ze względu na istotne zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu (7-8 razy) i związane z tym ryzyko nadmiernej bradykardii. Do tych leków należą:¹⁰

• Azolowe pochodne przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: nelfinawir, rytonawir
• Nefazodon (lek przeciwdepresyjny)

Badania wykazały, że silne inhibitory CYP3A4, jak ketokonazol (200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę), zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.¹¹

Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie iwabradyny z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak diltiazem lub werapamil. Leki te są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i zwiększają narażenie na iwabradynę (2-3 razy), powodując jednocześnie dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o około 5 uderzeń na minutę.¹²

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy jest inhibitorem CYP3A4 i może znacząco zwiększać stężenie iwabradyny w organizmie. Picie soku grejpfrutowego podczas leczenia iwabradyną prowadzi do dwukrotnego zwiększenia narażenia na tę substancję, dlatego należy unikać jego spożywania w trakcie terapii.¹³

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, inne niż diltiazem i werapamil, mogą być stosowane jednocześnie z iwabradyną, jednak wymaga to zachowania szczególnej ostrożności. Dotyczy to m.in. flukonazolu. W takich przypadkach należy:¹⁴

• Rozpoczynać leczenie iwabradyną od niższej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę
• Upewnić się, że częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę
• Systematycznie monitorować częstość pracy serca

Leki indukujące CYP3A4, takie jak ryfampicyna, barbiturany, fenytoina czy preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą znacząco zmniejszać stężenie iwabradyny w osoczu, co osłabia jej działanie terapeutyczne. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego zmniejsza AUC iwabradyny o około 50%. Podczas stosowania tych leków może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny, a przyjmowanie preparatów dziurawca zwyczajnego w trakcie leczenia iwabradyną powinno być ograniczone.¹⁵

Leki bez istotnych interakcji z iwabradyną

Badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi grupami leków:¹⁶

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna
• Warfaryna

W badaniach klinicznych III fazy rutynowo i bezpiecznie stosowano następujące leki w skojarzeniu z iwabradyną:¹⁷

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko- i długodziałające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne leki przeciwpłytkowe

Interakcje iwabradyny z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Raenom nie zawarto bezpośrednich informacji dotyczących interakcji iwabradyny z alkoholem, należy mieć na uwadze potencjalne ryzyko wynikające z tej interakcji.

Alkohol etylowy może wywierać wpływ na układ sercowo-naczyniowy – w małych ilościach może powodować rozszerzenie naczyń obwodowych i niewielki spadek ciśnienia tętniczego, natomiast w większych dawkach może nasilać działanie depresyjne na mięsień sercowy. U pacjentów przyjmujących iwabradynę może to teoretycznie prowadzić do nasilenia bradykardii.

Ponadto, alkohol jest metabolizowany w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, przez co może wpływać na metabolizm wielu leków. Choć brak jest szczegółowych badań dotyczących wpływu alkoholu na farmakokinetykę iwabradyny, należy zachować ostrożność i unikać spożywania znacznych ilości alkoholu podczas leczenia iwabradyną.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu w trakcie terapii iwabradyną, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Tabela interakcji iwabradyny

U dzieci i młodzieży badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych, dlatego brak danych dotyczących interakcji iwabradyny u pacjentów pediatrycznych.¹⁸