Wprowadzenie do farmakokinetyki kwetiapiny

Questax XR to preparat zawierający kwetiapinę w postaci fumaranu, dostępny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg oraz 400 mg. Właściwości farmakokinetyczne tego leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu.¹

Wchłanianie kwetiapiny

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – w osoczu występują po około 6 godzinach od przyjęcia leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Tmax). Warto zauważyć, że maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny w stanie stacjonarnym stanowi 35% wartości odnotowanej dla kwetiapiny.²

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie do 800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalna z tą obserwowaną przy takiej samej dawce dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Należy jednak zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla formy o przedłużonym uwalnianiu. Dodatkowo, porównując oba preparaty, AUC metabolitu – norkwetiapiny – jest mniejsze o 18% dla formy o przedłużonym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

W badaniach oceniających wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu, odpowiednio o 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ wysokotłuszczowych posiłków na produkt leczniczy może być jeszcze większy. Dla porównania, lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny. Z tego względu zaleca się, aby Questax XR był przyjmowany raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja kwetiapiny w organizmie

Kwetiapina wykazuje znaczne powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w około 83%. Ta wysoka wartość wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie i determinuje część jego właściwości farmakokinetycznych.⁵

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny stwierdzono, że związki macierzyste w postaci niezmienionej wydalane są z moczem i kałem w mniej niż 5%, co potwierdza znaczący udział procesów metabolicznych w eliminacji leku.⁶

Udział enzymów cytochromu P450 w metabolizmie

Badania in vitro wykazały, że najważniejszym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny, pośredniczonym przez układ enzymatyczny cytochromu P450, jest izoenzym CYP3A4. Również norkwetiapina jest tworzona i eliminowana głównie przez ten izoenzym. W warunkach in vitro stwierdzono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 ludzkiego cytochromu P450. Należy jednak podkreślić, że hamowanie CYP obserwowano wyłącznie przy stężeniach 5 do 50 razy większych niż stężenia notowane przy stosowaniu dawek od 300 do 800 mg/dobę u ludzi.⁷

Potencjał interakcji metabolicznych

Na podstawie wyników badań in vitro można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami mogło w sposób klinicznie istotny prowadzić do hamowania metabolizmu tych leków poprzez cytochrom P450. Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może powodować indukcję enzymów należących do układu cytochromu P450, jednak w badaniach interakcji z udziałem pacjentów z psychozami nie stwierdzono zwiększenia aktywności tego układu enzymatycznego po podawaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja kwetiapiny

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie leku wykazały, że około 73% znakowanego radioaktywnie leku wydalane jest w moczu, a 21% w kale. Warto podkreślić, że mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilości wydalanej w moczu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic między mężczyznami a kobietami.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens kwetiapiny w tej grupie pacjentów jest obniżony o około 30-50% w porównaniu z dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Może to prowadzić do zwiększenia ekspozycji na lek i uzasadniać dostosowanie dawkowania.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Należy jednak zauważyć, że poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Oznacza to, że mimo statystycznego obniżenia klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek, wartości indywidualne mogą nadal mieścić się w granicach obserwowanych u osób zdrowych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Ze względu na fakt, że kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹³

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 młodych osób, które poddane były stabilnej terapii 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanej dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże Cmax u dzieci osiągało wyższy poziom w zakresie obserwowanym u dorosłych.¹⁴

AUC i Cmax czynnego metabolitu, N-dealkilokwetiapiny, były znacząco wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:

• u dzieci (10-12 lat) wartości te były wyższe o około 62% (AUC) i 49% (Cmax)
• u młodzieży (13-17 lat) wartości te były wyższe o około 28% (AUC) i 14% (Cmax)

Warto podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.¹⁵