Właściwości farmakodynamiczne
Promonta 5 mg 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna leku Promonta 5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego i został sklasyfikowany kodem ATC: R03D C03. Jest to związek aktywny po podaniu doustnym, charakteryzujący się dużym powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy posiadające silne działanie zapalne, które są uwalniane z różnych komórek organizmu, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Stanowią one ważne mediatory uczestniczące w patofizjologii astmy. Ich działanie polega na wiązaniu się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka, co prowadzi do szeregu reakcji ze strony układu oddechowego, w tym:²

• skurczu oskrzeli
• wydzielania śluzu
• zmiany przepuszczalności naczyń krwionośnych
• napływu eozynofilów

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast nawet w małych dawkach, takich jak 5 mg, efektywnie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Istotnym aspektem działania leku jest szybkość wystąpienia efektu terapeutycznego – rozszerzenie oskrzeli obserwowano już w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Co więcej, montelukast wykazuje działanie synergistyczne z β-agonistami, nasilając ich efekt bronchodylatacyjny.³

Leczenie montelukastem wykazuje kompleksowe działanie przeciwzapalne, objawiające się hamowaniem zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. Ponadto, w porównaniu z placebo, montelukast powoduje znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci.⁴

W odrębnym badaniu wykazano, że terapia montelukastem prowadzi do znaczącego zmniejszenia liczby eozynofilów bezpośrednio w drogach oddechowych, co mierzono w plwocinie pacjentów. U pacjentów dorosłych oraz dzieci w wieku od 2 do 14 lat redukcja liczby eozynofilów we krwi obwodowej korelowała z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę wykazał, w porównaniu z placebo, istotną statystycznie poprawę parametrów czynności płuc oraz zmniejszenie objawów astmy:⁶

• poprawa porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% vs 2,7% (względem wartości początkowej)
• zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min vs 3,3 l/min (względem wartości początkowej)
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% vs 4,6% (względem wartości początkowej)
• znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy

Montelukast w terapii skojarzonej

Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały dodatkowe korzyści kliniczne przy stosowaniu montelukastu w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami. Terapia łączona montelukastem i wziewnym beklometazonem, w porównaniu ze stosowaniem samego beklometazonu, wykazała:⁷

• zwiększenie FEV1 o 5,43% vs 1,04% (względem wartości początkowej)
• zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% vs wzrost o 2,64%

W porównaniu bezpośrednim montelukastu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę, podawany przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) zaobserwowano, że montelukast zapewniał szybszą początkową reakcję na leczenie. Niemniej jednak, podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon wykazał większą średnią skuteczność terapeutyczną:⁸

Warto podkreślić, że pomimo lepszych średnich wyników dla beklometazonu, znaczny odsetek pacjentów leczonych montelukastem wykazał porównywalną odpowiedź kliniczną. U około 42% pacjentów przyjmujących montelukast zaobserwowano poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy podobną odpowiedź stwierdzono u 50% pacjentów leczonych beklometazonem.⁹

Skuteczność u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg przyjmowany raz na dobę wykazał, w porównaniu z placebo, istotną poprawę parametrów funkcji oddechowej:¹⁰

• poprawa FEV1 o 8,71% vs 4,16% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min vs 17,8 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty o 11,7% vs wzrost o 8,2% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Porównanie montelukastu z flutykazonem w długoterminowym leczeniu dzieci

Przeprowadzono 12-miesięczne badanie porównujące skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą. Głównym punktem końcowym badania był odsetek dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (RFDs – asthma rescue-free days).¹¹

Wyniki badania wykazały, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie tego parametru. Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

• odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie montelukastu
• odsetek RFD zwiększył się z 60,9 do 86,7 w grupie flutykazonu

Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% przedziałem ufności (CI) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.¹²

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia zaobserwowano następujące wyniki:¹³

1. Wartość FEV1:
   • zwiększenie z 1,83 l do 2,09 l w grupie montelukastu
   • zwiększenie z 1,85 l do 2,14 l w grupie flutykazonu
   • różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami wynosiła -0,02 l (95% CI: od -0,06 do 0,02)
2. Procentowa należna wartość FEV1:
   • zwiększenie o 0,6% w grupie montelukastu
   • zwiększenie o 2,7% w grupie flutykazonu
   • różnica była istotna statystycznie: -2,2% (95% CI: od -3,6 do -0,7)¹⁴
3. Zużycie β-agonisty:
   • zmniejszenie z 38,0% do 15,4% dni w grupie montelukastu
   • zmniejszenie z 38,5% do 12,8% dni w grupie flutykazonu
   • różnica pomiędzy grupami była istotna statystycznie: 2,7% (95% CI: od 0,9 do 4,5)¹⁵
4. Wystąpienie napadów astmy:
   • 32,2% pacjentów w grupie montelukastu
   • 25,6% pacjentów w grupie flutykazonu
   • iloraz szans (odds ratio) wynosił 1,38 (95% CI: od 1,04 do 1,84) – wynik istotny statystycznie¹⁶
5. Stosowanie glikokortykosteroidów ogólnie:
   • 17,8% pacjentów w grupie montelukastu
   • 10,5% pacjentów w grupie flutykazonu
   • różnica pomiędzy grupami była istotna statystycznie: 7,3% (95% CI: od 2,9 do 11,7)¹⁷

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów wykazano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli podczas stosowania montelukastu w porównaniu z placebo:¹⁸

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo
• efekt utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania

Podobne wyniki uzyskano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat:¹⁹

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach efekt przeciwastmatyczny montelukastu oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza utrzymywanie się działania terapeutycznego przez całą dobę.²⁰

Skuteczność u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, którzy jednocześnie przyjmowali wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:²¹

• zmiana FEV1: +8,55% w grupie montelukastu vs -1,74% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% w grupie montelukastu vs +2,09% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Wyniki te wskazują, że montelukast może być szczególnie skuteczny u pacjentów z astmą, u których występuje dodatkowo nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne.