Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Promonta 5 mg 5 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa montelukastu wykazały, że substancja ta charakteryzuje się korzystnym profilem toksykologicznym. W badaniach na różnych gatunkach zwierząt toksyczność ogólna ujawniała się jedynie przy ekspozycji co najmniej 17-krotnie przekraczającej dawkę kliniczną, objawiając się przemijającymi zmianami biochemicznymi (aminotransferaza alaninowa, glukoza, fosfor, triglicerydy) oraz objawami ze strony przewodu pokarmowego i zaburzeniami elektrolitowymi. W modelu małp działania niepożądane pojawiały się przy dawkach ≥150 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ekspozycji ponad 232-krotnie wyższej niż kliniczna. Toksyczność ostra była nieobserwowana nawet przy bardzo wysokich dawkach do 5000 mg/kg mc. u myszy i szczurów (odpowiednio 15 000 i 30 000 mg/m² powierzchni ciała), co stanowi 25 000-krotność zalecanej dawki u dorosłych. Montelukast nie wpływał negatywnie na płodność i zdolność reprodukcyjną przy ekspozycji przekraczającej 24-krotność dawki klinicznej, choć u szczurów i królików zaobserwowano niewielkie zmiany rozwojowe przy bardzo wysokich dawkach (200 mg/kg mc./dobę u szczurów, ponad 69-krotna ekspozycja; u królików zwiększona częstość niepełnego kostnienia przy ekspozycji >24x dawki klinicznej). Substancja przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielana z mlekiem, co ma znaczenie dla stosowania u kobiet w ciąży i karmiących.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania montelukastu
Ocena bezpieczeństwa stosowania montelukastu w badaniach przedklinicznych obejmowała analizę działania toksycznego, wpływu na rozrodczość, potencjału fototoksycznego, mutagennego oraz rakotwórczego. Zgromadzone dane umożliwiają kompleksowy wgląd w profil bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej.1
Toksyczność ogólna
W badaniach toksykologicznych na modelach zwierzęcych obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych w surowicy, w tym: aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu oraz triglicerydów. Kliniczne objawy toksycznego działania montelukastu u zwierząt obejmowały zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, luźne stolce oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej.2
Należy podkreślić, że objawy toksyczności występowały wyłącznie po podaniu dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową co najmniej 17-krotnie większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane obserwowano dopiero po zastosowaniu dawek od 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej od uzyskiwanej po podaniu dawki klinicznej.3
Toksyczność ostra
W badaniach oceniających toksyczność ostrą montelukastu, po jednorazowym podaniu myszom i szczurom dawek do 5000 mg/kg masy ciała (odpowiadających 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano przypadków zgonu. Dawki te odpowiadają 25 000-krotności zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych o masie ciała 50 kg.4
Wpływ na rozrodczość i rozwój
W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych montelukast nie wpływał negatywnie na płodność ani zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek wywołujących ekspozycję ogólnoustrojową 24-krotnie przewyższającą tę uzyskiwaną po podaniu dawki klinicznej.5
W badaniach nad wpływem montelukastu na płodność samic szczura, którym podawano substancję w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.6
W badaniach na królikach odnotowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną, przy ekspozycji przekraczającej ponad 24-krotnie tę uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.7
Badania przedkliniczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany z mlekiem u zwierząt, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.8
Fototoksyczność
Badania potencjalnego działania fototoksycznego montelukastu przeprowadzono u myszy, stosując dawki do 500 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W trakcie naświetlania promieniowaniem UVA, UVB oraz światłem widzialnym nie zaobserwowano objawów fototoksyczności, co wyklucza ryzyko reakcji fotouczuleniowych po zastosowaniu montelukastu.9
Potencjał mutagenny i rakotwórczy
Przeprowadzone badania genotoksyczności montelukastu zarówno w testach in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego tej substancji. Dodatkowo, długoterminowe badania na gryzoniach nie ujawniły potencjału rakotwórczego montelukastu, co stanowi istotny element w ocenie bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.10
| Badany parametr | Gatunek | Dawkowanie | Krotność ekspozycji vs dawka kliniczna | Obserwowane efekty |
|---|---|---|---|---|
| Toksyczność ogólna | Różne gatunki zwierząt | Dawki powodujące ekspozycję >17x dawki klinicznej | >17x | Zmiany biochemiczne, zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia elektrolitowe |
| Toksyczność ogólna | Małpy | ≥150 mg/kg mc./dobę | >232x | Działania niepożądane |
| Toksyczność ostra | Myszy | Do 5000 mg/kg mc. (15 000 mg/m² pc.) | 25 000x | Brak przypadków zgonu |
| Toksyczność ostra | Szczury | Do 5000 mg/kg mc. (30 000 mg/m² pc.) | 25 000x | Brak przypadków zgonu |
| Płodność | Różne gatunki zwierząt | Dawki powodujące ekspozycję >24x dawki klinicznej | >24x | Brak wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji |
| Rozwój potomstwa | Samice szczura | 200 mg/kg mc./dobę | >69x | Niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa |
| Rozwój płodu | Króliki | Dawki powodujące ekspozycję >24x dawki klinicznej | >24x | Zwiększona częstość niepełnego kostnienia |
| Rozwój płodu | Szczury | Dawki powodujące ekspozycję >24x dawki klinicznej | >24x | Brak nieprawidłowości |
| Fototoksyczność | Myszy | Do 500 mg/kg mc./dobę | >200x | Brak działania fototoksycznego |
| Mutagenność | Testy in vitro i in vivo | – | – | Brak działania mutagennego |
| Rakotwórczość | Gryzonie | – | – | Brak działania rakotwórczego |
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania