Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla składników preparatu Prestozek Combi (peryndopryl z tert-butyloaminą i amlodypina) obejmowały kompleksową ocenę ich potencjalnej toksyczności, wpływu na rozrodczość, potencjału mutagennego oraz działania rakotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa każdego ze składników aktywnych.

Badania przedkliniczne peryndoprylu

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem narażonym na działanie substancji były nerki. Istotne jest, że zaobserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny, co sugeruje brak trwałego wpływu substancji na funkcję tego narządu.¹

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego peryndoprylu (zarówno in vitro jak i in vivo) nie wykazały żadnych właściwości mutagennych tej substancji. Wyniki te wskazują na brak ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego przez peryndopryl.²

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy, króliki i małpy) nie dostarczyły dowodów na działanie embriotoksyczne czy teratogenne tej substancji czynnej. Jest to istotna informacja wskazująca na brak specyficznego działania toksycznego peryndoprylu na rozwój płodowy.³

Należy jednak zauważyć, że inhibitory ACE jako grupa leków mogą powodować działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu. W badaniach na gryzoniach i królikach zaobserwowano, że leki z tej grupy mogą prowadzić do uszkodzeń nerek płodu, zwiększonej śmiertelności okołoporodowej i poporodowej oraz wad wrodzonych. Działania te są charakterystyczne dla całej grupy inhibitorów ACE, a nie specyficznie dla peryndoprylu.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały żadnego działania rakotwórczego peryndoprylu, co potwierdza bezpieczeństwo substancji w kontekście potencjalnego ryzyka kancerogennego.⁵

Badania przedkliniczne amlodypiny

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne działania uboczne w przypadku stosowania bardzo wysokich dawek – około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Do obserwowanych efektów należały:⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Co ważne, amlodypina podawana w dawce do 10 mg/kg masy ciała/dobę (dawka ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wykazywała wpływu na płodność szczurów. Badania te przeprowadzono u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed parzeniem.⁷

W innym badaniu na szczurach, którym podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie ilości komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania kancerogenności przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez okres dwóch lat. Stosowano następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała/dobę. W badaniach tych nie stwierdzono żadnych cech działania rakotwórczego amlodypiny.⁹

Największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg masy ciała/dobę) była w przypadku myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Ta dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, jednak nie dla szczurów. Odpowiada to prawidłowemu zakresowi dawek dla tego typu badań.¹⁰

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych zmian związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomowym. Wyniki te jednoznacznie wskazują na brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.¹¹

Uwaga: Przedstawione powyżej dane odnoszą się do badań przeprowadzonych na zwierzętach, a kalkulacje dawek oparte są na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹²