Właściwości farmakodynamiczne leku Prestozek Combi

Prestozek Combi zawiera dwie substancje czynne o udowodnionym działaniu w terapii nadciśnienia tętniczego: peryndopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Lek klasyfikowany jest w grupie farmakoterapeutycznej jako preparat złożony zawierający inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia; kod ATC: C09BB04.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący, określany również jako kinaza, jest egzopeptydazą odpowiedzialną za dwa procesy: konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji zwężającej naczynia) oraz degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie ACE prowadzi do:

• Zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny)
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu

Dodatkowo, inhibitory ACE, hamując degradację bradykininy, powodują zwiększoną aktywność krążących i miejscowych układów kalikreina-kinina, co aktywuje również układ prostaglandyn. Ten mechanizm przyczynia się zarówno do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE, jak i do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak kaszel.³

Działanie farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego wszystkich stopni: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego. Obserwuje się zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁴

Mechanizm hipotensyjnego działania peryndoprylu obejmuje:

• Zmniejszenie oporu obwodowego, prowadzące do obniżenia ciśnienia tętniczego
• Zwiększenie przepływu krwi obwodowej bez wpływu na częstość akcji serca
• Zwiększenie przepływu nerkowego przy zachowaniu współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR)

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu osiąga maksimum między 4 a 6 godziną po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Stosunek efektu terapeutycznego w fazie minimalnego stężenia leku do maksymalnego stężenia wynosi 87-100%.⁵

Obniżenie ciśnienia następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie prowadzi do efektu „z odbicia”. Dodatkowo, peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca i wykazuje właściwości naczyniorozszerzające u ludzi, poprawiając elastyczność dużych tętnic oraz zmniejszając stosunek grubości błony środkowej do średnicy światła w małych tętnicach.⁶

Badanie EUROPA – peryndopryl u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową

Badanie EUROPA było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, trwającym 4 lata. Wzięło w nim udział 12 218 pacjentów powyżej 18 roku życia z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez objawów klinicznych niewydolności serca. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (n=6110) lub placebo (n=6108).⁷

Większość uczestników badania (90%) przebyła zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Pacjenci otrzymywali badany lek dodatkowo do standardowej terapii, obejmującej inhibitory płytek krwi, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.⁸

Głównym kryterium skuteczności w badaniu był złożony punkt końcowy obejmujący: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca niezakończone zgonem i/lub zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg raz na dobę spowodowało znaczące zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności było złożone i zawierało: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca nie zakończone zgonem i (lub) zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znaczące zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p9

U pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie zaobserwowano zmniejszenie częstości całkowitej osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, obserwowano zmniejszenie częstości całkowitej osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p10

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹²

Wyniki obu badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.¹⁵

W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu do grupy placebo, stwierdzono:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

¹⁶

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia serca i komórek mięśni gładkich naczyń.¹⁷

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego mięśnie gładkie naczyń. Działanie przeciwdławicowe amlodypiny opiera się na dwóch mechanizmach:¹⁸

1. Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, zmniejszając całkowity opór obwodowy (afterload), który musi pokonać mięsień sercowy. Przy niezmienionej częstości akcji serca, zmniejszenie obciążenia prowadzi do redukcji zużycia energii przez mięsień serca i zmniejszenia zapotrzebowania na tlen.
2. Dodatkowo, amlodypina rozszerza główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).

¹⁹

Działanie farmakodynamiczne amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa amlodypiny zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest wskazana w leczeniu ostrego nadciśnienia.²⁰

U pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści:

• Wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości bólów dławicowych
• Redukcja konieczności stosowania glicerolu triazotanu

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z niekorzystnymi efektami metabolicznymi ani zmianami w stężeniu lipidów w osoczu, co czyni ten lek odpowiednim dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²¹

Badanie CAMELOT – pacjenci z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem 1997 pacjentów.²²

Przez 2 lata pacjenci otrzymywali:

• Amlodypinę w dawce 5-10 mg (663 pacjentów)
• Enalapryl w dawce 10-20 mg (673 pacjentów)
• Placebo (655 pacjentów)

Oprócz badanego leku, pacjenci otrzymywali standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²³

Wyniki badania wskazują, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.²⁴

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbach wysiłkowych, przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA, wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie:²⁵

• Zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego
• Pomiaru frakcji wyrzutowej lewej komory
• Nasilenia objawów klinicznych

W badaniu PRAISE z placebo w grupie kontrolnej, zaprojektowanym do oceny amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny, wykazano, że amlodypina nie zwiększała śmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności u tych pacjentów.²⁶

W długookresowym badaniu kontynuacyjnym PRAISE-2 (z placebo w grupie kontrolnej) obserwowano wpływ amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawów lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tym badaniu amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak była związana ze zwiększoną liczbą zgłoszeń dotyczących obrzęku płuc.²⁷

Badanie ALLHAT – leczenie zapobiegające zawałom serca

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem oceniającym zachorowalność-śmiertelność, które porównywało nowe terapie:²⁸

• Amlodypina w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia)
• Lizynopryl w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE)
• Chlorotalidon w dawce 12,5-25 mg na dobę (tiazydowy lek moczopędny) jako leczenie pierwszego rzutu

Badanie przeprowadzono u 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, poddanych obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym:²⁹

• Zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%)
• Cukrzyca typu II (36,1%)
• Niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory mięśnia serca potwierdzony w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• Palenie tytoniu (21,9%)

<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 30

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia serca niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą otrzymującą amlodypinę a grupą otrzymującą chlorotalidon: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,70], p=0,65).³¹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w całkowitej śmiertelności między grupami otrzymującymi amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p32

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat, w większości z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obydwie dawki powodowały znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego niż placebo. Różnice między zastosowanymi dawkami nie osiągnęły istotności statystycznej.³³

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Prestozek Combi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, zgodnie z art. 11(1)c Rozporządzenia (WE) Nr 1901/2006 z późniejszymi zmianami. Wstrzymanie obowiązku uzasadniono tym, że produkt leczniczy nie niesie ze sobą znaczących korzyści terapeutycznych w porównaniu do istniejących schematów leczenia u dzieci i młodzieży.³⁴