Właściwości farmakokinetyczne leku Prestozek Combi

Prestozek Combi to preparat złożony zawierający peryndopryl z tert-butyloaminą oraz amlodypinę. Badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość i zakres wchłaniania obu składników aktywnych z produktu złożonego nie różnią się istotnie od parametrów obserwowanych podczas podawania tych substancji w oddzielnych preparatach. Właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników są dobrze poznane i charakteryzują się odmiennymi profilami.¹

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu

Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie od przyjęcia. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi około 1 godziny. Substancja ta stanowi prekursor leku, co oznacza, że dopiero w organizmie ulega przekształceniu do formy aktywnej. Jedynie 27% podanej dawki peryndoprylu dociera do krążenia systemowego w postaci aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostała część ulega przemianie do 5 innych metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej.²

Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od podania leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie posiłków wpływa na metabolizm peryndoprylu, zmniejszając przekształcanie go do formy aktywnej, a tym samym obniżając biodostępność leku. Z tego względu zaleca się przyjmowanie preparatu Prestozek Combi rano, przed posiłkiem, w pojedynczej dawce dobowej. Badania farmakokinetyczne wykazały liniową zależność między zastosowaną dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.³

Dystrybucja

Peryndoprylat charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji frakcji niezwiązanej, wynoszącą około 0,2 l/kg. W osoczu peryndoprylat wiąże się z białkami w około 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE). Stopień wiązania z białkami osocza jest zależny od stężenia leku.⁴

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co pozwala na osiągnięcie stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni regularnego stosowania leku.⁵

Farmakokinetyka peryndoprylu w szczególnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku, a także u osób z niewydolnością serca lub zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wolniejszą eliminację peryndoprylatu. W takich przypadkach zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów, w tym regularne oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu w surowicy. Podczas zabiegów dializy klirens peryndoprylatu wynosi około 70 ml/min.⁶

U pacjentów z marskością wątroby parametry farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają modyfikacji – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o około 50%. Jednakże, co ważne z klinicznego punktu widzenia, ilość powstającego aktywnego metabolitu (peryndoprylatu) nie ulega redukcji. Z tego względu modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna.⁷

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się dobrą absorpcją z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w czasie 6-12 godzin po przyjęciu leku. Biodostępność całkowita amlodypiny jest stosunkowo wysoka i wynosi od 64% do 80%. Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania amlodypiny z białkami osocza, sięgający 97,5%. W przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁸

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin. Ta właściwość farmakokinetyczna umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Głównym szlakiem metabolicznym amlodypiny jest biotransformacja wątrobowa przy udziale cytochromu P450, a dokładniej izoenzymu CYP3A4. W wyniku tego procesu powstają nieaktywne metabolity. Sposób eliminacji amlodypiny obejmuje wydalanie z moczem, przy czym około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 60% w formie metabolitów.⁹

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych. Natomiast klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zmiany te są zgodne z fizjologicznymi modyfikacjami zachodzącymi w organizmie osób starszych i obserwuje się je również u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u osób z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%. Te zmiany farmakokinetyczne mogą prowadzić do nasilenia działania leku.¹¹

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 12 miesięcy do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Badani przyjmowali amlodypinę w dawkach od 1,25 do 20 mg, raz lub dwa razy na dobę. Wyniki wykazały różnice w klirensie całkowitym po podaniu doustnym (CL/F) zależne od wieku i płci:¹²

W badaniu obserwowano dużą zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych, co może mieć istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu odpowiedniego dawkowania. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹³