Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Prestozek Combi

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla produktu leczniczego Prestozek Combi, zawierającego peryndopryl z tert-butyloaminą i amlodypinę, zostały przeprowadzone oddzielnie dla każdej z substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa uzyskane w badaniach przedklinicznych dla obu składników leku.¹

Peryndopryl – wyniki badań przedklinicznych

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu przeprowadzonych na szczurach i małpach stwierdzono, że głównym narządem narażonym na działanie leku były nerki. Co istotne, zaobserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny, co wskazuje na potencjalną zdolność organizmu do regeneracji po zaprzestaniu podawania substancji.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego peryndoprylu. Oznacza to, że substancja ta nie wywołuje zmian genetycznych w badanych układach doświadczalnych.³

Toksyczność reprodukcyjna

Szczegółowe badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały dla samego peryndoprylu cech działania embriotoksycznego ani teratogennego. Jest to istotna informacja wskazująca, że substancja ta sama w sobie nie wykazuje bezpośredniego toksycznego wpływu na zarodek ani nie powoduje wad rozwojowych płodu.⁴

Należy jednak podkreślić, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna mogą wywoływać działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co w konsekwencji może prowadzić do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików. W badaniach przedklinicznych obserwowano uszkodzenia nerek oraz zwiększoną śmiertelność około- i poporodową.⁵

Potencjał rakotwórczy

Długookresowe badania przeprowadzone na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach – nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu, co wskazuje na brak potencjału kancerogennego tej substancji w warunkach doświadczalnych.⁶

Amlodypina – wyniki badań przedklinicznych

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na gryzoniach dostarczyły kilku istotnych obserwacji dotyczących amlodypiny. U szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano następujące efekty:⁷

• Opóźnienie daty porodu – substancja wpływała na termin rozwiązania
• Wydłużenie czasu trwania porodu – proces porodu był przedłużony
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – obserwowano zwiększoną śmiertelność młodych osobników

Istotne jest jednak to, że przy niższych dawkach amlodypiny nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów. W badaniach, w których podawano amlodypinę w dawce do 10 mg/kg masy ciała/dobę (co w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała stanowi dawkę ośmiokrotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) nie obserwowano negatywnego wpływu na płodność zarówno u samców (podawanie przez 64 dni przed parzeniem) jak i u samic (podawanie przez 14 dni przed parzeniem).⁸

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), stwierdzono:⁹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano substancję w karmie w dawkach dziennych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała/dobę. Wyniki tych badań nie wykazały cech działania rakotwórczego amlodypiny w żadnej z badanych dawek.¹⁰

Warto odnotować, że najwyższa stosowana dawka (2,5 mg/kg masy ciała/dobę) była w przypadku myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały zmian związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów jak i chromosomów. Oznacza to, że substancja ta nie indukuje mutacji genetycznych ani aberracji chromosomowych w warunkach doświadczalnych.¹²

Wszystkie powyższe dane zostały opracowane na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³