Właściwości farmakokinetyczne leku Prestozek Combi

Produkt leczniczy Prestozek Combi stanowi połączenie peryndoprylu z tert-butyloaminą oraz amlodypiny. Badania farmakologiczne wykazały, że szybkość i zakres wchłaniania obu substancji aktywnych z produktu złożonego nie różnią się w sposób istotny od parametrów obserwowanych przy podawaniu tych substancji w oddzielnych postaciach farmaceutycznych. Oznacza to zachowanie właściwości farmakokinetycznych poszczególnych składników przy jednoczesnym uproszczeniu schematu terapeutycznego dla pacjenta. ¹

Peryndopryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie peryndoprylu

Peryndopryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już po 1 godzinie od podania. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi zaledwie 1 godzinę, co wynika z faktu, że jest on prekursorem leku (proleki). Po wchłonięciu, peryndopryl ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – peryndoprylatu, przy czym tylko 27% podanej dawki peryndoprylu dociera do krwiobiegu w tej czynnej postaci. Oprócz aktywnego peryndoprylatu w organizmie powstaje jeszcze 5 metabolitów peryndoprylu, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. ²

Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu osiągane jest w ciągu 3-4 godzin od momentu przyjęcia leku. Należy zwrócić uwagę, że spożycie pokarmu wpływa na farmakokinetykę peryndoprylu poprzez zmniejszenie przekształcania go do peryndoprylatu, co przekłada się na zmniejszenie biodostępności substancji czynnej. Z tego powodu zaleca się podawanie leku Prestozek Combi doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem. W badaniach farmakokinetycznych wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu. ³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg masy ciała. Stopień związania z białkami osocza jest stosunkowo niski i wynosi 20%. Peryndoprylat wiąże się głównie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE), przy czym stopień wiązania jest zależny od stężenia leku w osoczu. ⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest wydalany przede wszystkim przez nerki. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co umożliwia osiągnięcie stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni od rozpoczęcia regularnego przyjmowania leku. ⁵

Peryndopryl w szczególnych grupach pacjentów

U niektórych grup pacjentów obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych peryndoprylatu:

• Pacjenci w podeszłym wieku – eliminacja peryndoprylatu zachodzi wolniej
• Pacjenci z niewydolnością serca – eliminacja peryndoprylatu zachodzi wolniej
• Pacjenci z niewydolnością nerek – eliminacja peryndoprylatu zachodzi wolniej

W powyższych przypadkach konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, z częstym oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu we krwi. ⁶

Warto również zwrócić uwagę na dwa inne aspekty farmakokinetyki peryndoprylu w specjalnych grupach pacjentów:

• Pacjenci dializowani – klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min
• Pacjenci z marskością wątroby – klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę, natomiast ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna

⁷

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) jest osiągane po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg masy ciała, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. ⁸

Badania in vitro wykazały bardzo wysoki stopień wiązania amlodypiny z białkami osocza, wynoszący około 97,5%. W przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożycia pokarmu, co jest korzystne z punktu widzenia stosowania przewlekłego. ⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza, wynoszącym około 35-50 godzin. Ten parametr pozostaje stały przy dawkowaniu raz na dobę, co umożliwia utrzymanie stabilnego stężenia terapeutycznego leku w osoczu przy jednokrotnym podaniu w ciągu doby. ¹⁰

Amlodypina metabolizowana jest głównie w wątrobie przy udziale cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4. W wyniku metabolizmu powstają nieaktywne farmakologicznie metabolity. Z organizmu wydalane jest 10% leku w postaci niezmienionej oraz 60% w formie metabolitów, przy czym główną drogą wydalania jest układ moczowy. ¹¹

Amlodypina w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych. Jednak obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. ¹²

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zaobserwowano podobne zmiany w parametrach farmakokinetycznych amlodypiny – zwiększenie wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, które są zgodne z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej. ¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%. Zmiany te należy uwzględnić przy planowaniu terapii u pacjentów z chorobami wątroby. ¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne amlodypiny w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 12 miesięcy do 17 lat. Badana populacja obejmowała 34 pacjentów w wieku 6-12 lat oraz 28 pacjentów w wieku 13-17 lat, którzy przyjmowali amlodypinę w dawkach od 1,25 do 20 mg, w schemacie raz lub dwa razy na dobę. ¹⁵

W badaniach zaobserwowano dużą zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych amlodypiny u dzieci i młodzieży. Należy podkreślić, że dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6. roku życia są bardzo ograniczone. ¹⁶