Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pregabalin Reddy

Prezentowane dane przedkliniczne pochodzą z szeregu badań mających na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania pregabaliny, substancji czynnej produktu leczniczego Pregabalin Reddy. Dane te dostarczają informacji o profilu bezpieczeństwa leku w różnych modelach badawczych i stanowią istotny element oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania preparatu.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie u ludzi. Jest to kluczowa obserwacja wskazująca na akceptowalny profil bezpieczeństwa substancji.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z użyciem wielokrotnych dawek pregabaliny, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się jako:

• Zmniejszenie aktywności
• Nadmierna aktywność
• Ataksja (zaburzenie koordynacji ruchowej)

Należy podkreślić, że objawy te występowały głównie przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.³

Toksyczność względem siatkówki

U starszych szczurów albinotycznych eksponowanych długotrwale na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych), często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. To odkrycie sugeruje potencjalne ryzyko dla tkanki siatkówki przy długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki leku.⁴

Teratogenność i wpływ na rozwój prenatalny i pourodzeniowy

Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u myszy, szczurów i królików, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa leku. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁵

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. Obserwacja ta wskazuje na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się organizmu przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne.^{Wpływ na płodność}

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Istotne jest, że niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował tylko po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi narządów rozrodczych samców szczurów. Z tego względu obserwowane działania uznano za mające minimalne znaczenie kliniczne lub nie mające znaczenia dla ludzi.⁷

Ocena genotoksyczności

Przeprowadzono szereg testów genotoksyczności pregabaliny zarówno in vitro jak i in vivo. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁸

Badania kancerogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału karcynogennego pregabaliny u szczurów i myszy. Wyniki tych badań wskazują, że:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

Co istotne, mechanizm powstawania guzów u myszy pod wpływem pregabaliny miał charakter niegenotoksyczny i związany był ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. W badaniach klinicznych, zarówno krótko- jak i długoterminowych, nie zaobserwowano zmian płytek krwi u ludzi, co sugeruje, że ten mechanizm karcynogenezy nie ma znaczenia dla ludzi.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Porównanie odpowiedzi na pregabalinę między młodymi a dorosłymi szczurami wykazało, że rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się jakościowo, jednak młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy zaobserwowano przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi stwierdzono osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten nie był widoczny dziewięć tygodni po ekspozycji, co wskazuje na jego przemijający charakter.¹⁰

Podsumowanie znaczenia badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla pregabaliny wskazują na dobry profil bezpieczeństwa w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Większość obserwowanych efektów toksycznych występowała przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa leku. Należy jednak brać pod uwagę większą wrażliwość młodych organizmów na działanie leku oraz potencjalne ryzyko przy długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki.¹¹