Właściwości farmakokinetyczne
Pregabalin Reddy 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny charakteryzują się podobnym profilem zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Ta spójność parametrów farmakokinetycznych stanowi istotną zaletę kliniczną przy stosowaniu leku w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu zaledwie 1 godziny po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością wynoszącą ≥90%, która nie jest zależna od wielkości zastosowanej dawki. Stan stacjonarny podczas terapii zostaje osiągnięty stosunkowo szybko, w ciągu 24-48 godzin od rozpoczęcia podawania dawek wielokrotnych.²

Obecność pokarmu wpływa na proces wchłaniania pregabaliny, zmniejszając Cmax o około 25-30% oraz opóźniając czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jest to istotna informacja kliniczna, jednak należy podkreślić, że mimo tych zmian, podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja leku w organizmie

Badania przedkliniczne wykazały zdolność pregabaliny do przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczurów i małp). Ponadto wykazano, że substancja przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic tego gatunku.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak wiązania pregabaliny z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji na poziomie wypierania innych leków z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim. Badania z zastosowaniem pregabaliny znakowanej radioaktywnie wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywanej w moczu stanowiła niezmieniona pregabalina. Jedynie niewielka część – 0,9% dawki – występowała w postaci N-metylowej pochodnej pregabaliny, która jest głównym wykrywanym metabolitem. Brak istotnego metabolizmu stanowi zaletę farmakokinetyczną, minimalizującą ryzyko potencjalnych interakcji na poziomie enzymów wątrobowych.⁶

Badania przedkliniczne wykazały brak przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co potwierdza stabilność stereochemiczną cząsteczki.⁷

Eliminacja leku

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny.⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów dializowanych konieczne jest dostosowanie dawki pregabaliny zgodnie z zaleceniami klinicznymi.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny charakteryzuje się liniowością, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia w osoczu proporcjonalny do zwiększenia dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie i nie przekraczają 20%. Ta właściwość pozwala na przewidywanie farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych na podstawie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu leku.<sup data-drug="Pregabalin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Dzięki przewidywalnej farmakokinetyce nie ma potrzeby rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu, co stanowi istotną zaletę kliniczną i upraszcza prowadzenie terapii.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w poszczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Przeprowadzone badania kliniczne wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na to, że klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu ulega zmniejszeniu o około 50%. Z tego powodu po zabiegu hemodializy zaleca się podanie dawki dodatkowej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności wątroby, dostępne dane sugerują, że zaburzenia te nie powinny istotnie zmieniać stężenia pregabaliny w osoczu. Wynika to z faktu, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5; 5; 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin po podaniu.¹⁵

Stwierdzono liniowy wzrost parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynika to z większego klirensu pregabaliny skorygowanego względem masy ciała, który u tych pacjentów był o 43% wyższy w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁶

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat, natomiast od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁷

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny jest istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁸

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny nie została ustalona u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem pacjentów. Zjawisko to jest związane z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny obserwowanym u osób starszych. Z tego powodu może być konieczne dostosowanie dawki pregabaliny u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia funkcji nerek.²⁰

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne pregabaliny stosowanej w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Ustalono, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie wpływała w ogóle na farmakokinetykę pregabaliny.²¹

Wykazano, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około 76% stężenia obserwowanego w osoczu matki. Na podstawie tych danych oszacowano, że dzienna dawka pregabaliny przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę) wyniosłaby:

• 0,31 mg/kg mc./dobę u kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg mc./dobę przy maksymalnej dawce leku wynoszącej 600 mg/dobę

Te szacunkowe dawki stanowią jedynie około 7% łącznej dobowej dawki przyjmowanej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²²